Nuklearmedicin og immunterapi af kræft

Publiceret November 2017

Immunterapi er en revolution inden for behandling af kræft. Efter den initiale succes er fokus nu på at kunne forudsige, hvilke patienter vil have gavn af behandlingen samt at udvide de kræftformer, der kan behandles. I artiklen beskrives, hvorledes nuklearmedicin med anvendelse af avanceret billeddiagnostik og målrettet stråleterapi kan bidrage til at virkeliggøre denne vision.

Immun-checkpointhæmmere – et gennembrud i kræftbehandling

Indenfor behandling af kræftsygdomme oplever vi i disse år et sandt gennembrud i form af nye behandlinger, der effektivt understøtter kroppens eget immunsystem til at bekæmpe kræftsygdom. Immunterapi i form af T-celleterapi og vaccination har været undersøgt over de seneste 10 år, men det store gennembrud kom med den nylige introduktion af immun-checkpointhæmmere. Hvor der længe havde været fokuseret på induktion af immunrespons, så var princippet bag immun-checkpointhæmmerne at ”slippe bremsen” på den indbyggede hæmning af immunresponset, der formidles gennem de såkaldte immun-checkpoints. Det nye princip har været så succesfuldt i behandling af visse kræftformer, for eksempel modermærkekræft, at der nu tales om immunterapi som den fjerde søjle i kræftbehandling – de andre er kirurgi, strålebehandling og kemoterapi/målrettet terapi.

Udfordringen

Hvor effekten af de nye immun-checkpointhæmmere har været overvældede i mange patienter, så er det stadig kun i visse kræftformer, terapien er effektiv. Således mener man, at mutationstætheden (mutational load) har en betydning for, hvilke kræfttyper, der responderer på terapien. Et eksempel på en kræftform, hvor immun-checkpointhæmmer-terapi har vist sig effektiv, er modermærkekræft. Udover kun at virke i nogle kræftformer, så ses der også inden for kræftformer, som er følsomme, ofte kun responsrater på 20%. Efter den initiale og velfortjente begejstring, arbejdes derfor aktuelt med, hvorledes man kan udvælge de rette patienter og forudsige behandlingssuccesen hos den enkelte patient. Samtidig udvikles metoder, så tumorer, der udviser lav immunogenicitet, ”kolde” tumorer, kan gøres ”varme” ved at forøge deres immunogenicitet, og dermed følsomme for immun-checkpointhæmmer-behandling.

Hvordan nuklearmedicin kan bidrage i immunterapi af kræft

Billeddannelse af immun-checkpoints. Der findes en række immun-checkpoints, der har været mål for lægemiddeludvikling. Aktuelt er den væsentligste udvikling af nye lægemidler fokuseret omkring PD-1/PD-L1 systemet. PD-L1 er overvejende udtrykt på kræftceller, mens PD-1 primært er udtrykt på aktiverede, cytotoksiske T-celler. PD-L1 er ligand for PD-1, og når de to bindes til hinanden, hæmmes det cytotoksiske T-cellerespons, hvorved immunsystemets nedbrydning af tumorcellerne bringes til ophør. Med immun-checkpointhæmmer behandling bindes typisk et antistof enten til PD-L1 eller PD-1.

Det er vist, at jo mere PD-L1 er udtrykt, jo bedre er effekten af immun-checkpointhæmning af systemet. Således bestemmes PD-L1 på en biopsi fra tumor for at undersøge om immun-checkpointhæmning kan ventes at være effektiv. Biopsi-baserede metoder er imidlertid altid udsat for ”sampling error”, dvs at biopsien ikke er repræsentativ for hele tumorbyrden. Det kan således tænkes, at en biopsi fra primærtumor er PD-L1 positiv, mens en stor del af metastaserne er PD-L1 negative. Er dette tilfældet, vil terapien ikke virke på trods af at dette var forudsagt på baggrund af biopsisvaret.

For at omgå denne svaghed kan man i stedet benytte nuklearmedicinske billeddiagnostiske metoder til at identificere forekomsten af de PD-L1 positive tumorceller i hele organismen. Målet er at forudsige virkningen af den efterfølgende immun-checkpointhæmmer behandling med antistof rettet mod PD-L1, som frigører det cytotoksiske T-celle respons (Figur 1). Her mærker man typisk et antistof mod PD-L1 med et radioaktivt stof. Antistoffet kan være det samme som benyttes til behandling af kræften. Da antistoffer cirkulerer længe i blodbanen og man ønsker at minimere denne baggrundsaktivitet, benytter man typisk langlivede isotoper som 89Zr, der kan detekteres med en PET skanner. Billedoptagelsen er typisk udført et til tre døgn efter indgift at sporstoffet. Fremtiden vil vise, om den billedbaserede metode til påvisning af PD-L1/PD-1 vil være bedre til at prædiktere behandlingsrespons med PD-L1 antistof og immun-checkpoint hæmning.

2017_4_nuklearmedicin-01-sm
Figur 1: Nuklearmedicin og immunterapi: PET skanning forudsiger virkningen af behandling med immun-checkpoint-hæmmer rettet mod PD-L1. Panel 1: PET skanning med antistof mod PD-L1 mærket med radioaktiv tracer, der identificerer forekomst af PD-L1 på tumorcellerne. Panel 2: Behandling med immun-checkpoint-hæmmende antistof, der binder til PD-L1. Panel 3: Hæmning af immun-checkpoint i tumorcellen frigører det cytotoksiske T-celle respons, der udløser henfald af tumorcellerne.

Billeddannelse af immunrespons. Som tidligere omtalt er formålet med immun-checkpointhæmning at opretholde kroppens eget immunrespons mod tumor. Det væsentligste respons er T-celle baseret og særligt aktiverede, cytotoksiske T-celler er centrale. Det er således særdeles relevant, at kunne bestemme, både før og under immun-checkpointhæmmer-behandling, om der er et igangværende T-celle respons i tumor og metastaser. Dette kan udføres ved hjælp af sporstoffer, der er egnede til PET skanning, og er rettede mod for eksempel CD8+ T-celler. Disse metoder er stadig i deres tidlige udvikling i prækliniske studier, men anvendelse i patienter forventes snart.

Induktion af immunrespons med targeterede radionuclider. Ikke alle tumorer er tilstrækkelig immunogene til at immun-checkpoint-behandling er relevant og en af udfordringerne er, hvorledes disse ”kolde” tumorer kan gøres ”varme” ved at øge immunogeniciteten. Det er velkendt, at ekstern strålebehandling gennem cellehenfald eksponerer antigener, der igen udløser et T-celle immunrespons. Der er mange begrænsninger i anvendelse at ekstern stråleterapi, således vil det ikke være muligt at ”prime” dissemineret kræft med mange metastaser, da det vil medføre for meget medbestråling af raskt væv. Et lovende princip er derfor at anvende målsøgende (targeteret) stråleterapi med terapeutiske radionuklider koblet til peptider eller antistoffer.

Konklusion

Immunterapi med anvendelse af immun-checkpointhæmmere er en revolution indenfor kræftbehandling. Efter de første successer er opgaven nu bedre at kunne forudse på individ niveau, om behandling vil virke, samt at udbrede anvendelsen til flere kræftformer. De nuklearmedicinske metoder, både billeddannelse med PET og radionuklidbehandling, forventes at bidrage væsentligt til at dette må blive en realitet indenfor en overskuelig tid.

Yderligere læsning

Ehlerding EB, England CG, McNeel DG, Cai W. Molecular Imaging of Immunotherapy. Targets in Cancer. J Nucl Med. 2016;57:1487-1492.

James ML, Gambhir SS. A molecular imaging primer: modalities, imaging agents, and applications. Physiol Rev. 2012;92:897-965.

Kjaer A. Molecular imaging of cancer using PET and SPECT. Adv Exp Med Biol. 2006;587:277-84.