Det primære cilie - et essentielt (men hidtil upåagtet) celleorganel

Publiceret Januar 2010

Det primære cilie er et selv blandt biologer endnu ukendt celleorganel, skønt det blev opdaget for over 100 år siden. De fleste menneskelige celler bærer hver ét primært cilie, der som en "håragtig" struktur stritter langt ud fra celleoverfladen, når cellen ikke er i deling.

Den nyeste forskning viser, at det primære cilie er et uhyre vigtigt organel, der står for en stor del af cellens sansning af omgivelserne. Populært kaldes det primære cilie ofte for cellens GPS-antenne, men dette er en grov undervurdering, idet det primære cilie har både mekano-sensorer (fx registrering af både retning og styrke af flow), kemo-sensorer (registrering af hormoner, andre signalstoffer og ioner) samt osmo-sensorer. Det betyder, at det primære cilie informerer cellekernen om alt, hvad det måler i extracellular-væsken omkring cellen, og hermed bringer besked fra både naboceller og hele organismen.

Informationerne fra det primære cilie deltager i styringen af cellens vækst, bevægelse, differentiering og kan lede til apoptose (programmeret celledød) eller fornyet celledeling. Hermed er det med til at styre embryonal udvikling, normal cellefunktion, normal celleudskiftning samt sårheling m.m. Fejl i primære cilier eller disses sensorer medfører død, misdannelser (fx cystenyre eller hjertefejl) eller alvorlige sygdomme som fx diabetes, fedme, eller psykiske lidelser.

Indledning

Motile (dvs. bevægelige) cilier er kendt af de fleste, selv udenfor biologiske/lægelige kredse. Motile cilier er kendt fra mange encellede organismer se fx FIGUR 1.

2010_1 Cilie 1
FIGUR 1. Grønalgen Chladymonas bevæger sig vha. 2 flageller (motile cilier), disse virker samtidigt som "smagsorgan" for algen. Det motile cilie er en ældgammel struktur, der fortsat er i brug blandt mange og yderst forskelligartede encellede organismer.

I den menneskelige anatomi hører sædcellens "svingtråd" (flagel) og cilierne i lufvejene (se FIGUR 2) samt ægleder til de mest kendte strukturer, men der findes også motile cilier andre steder i menneskelegemet.

Blandt encellede eukarioter (celler med cellekerne) er cilier vidt udbredt blandt de mest forskelligartede organismer (med og uden grønkorn). De lange "svingtråds-cilier", der benyttes til fremdrift af mange af disse, kaldes oftest flageller. Ciliernes hyppighed og arts-spredning lader formode, at enten var ur-eukarioten forsynet med en flagel, eller også var flagellen en meget tidlig opfindelse i eukarioternes udvikling. Samtlige motile cilier har også den samme mikroanatomiske opbygning med en 9+2 mikrotubuli-struktur, hvadenten det drejer sig om en grønalge eller et menneske.

2010_1 Cilie 2
FIGUR 2. Humant respirationsepithel med mange motile cilier (pink) på hver celle. Ind imellem ses slimsecernerende celler (gule). Det menneskelige legeme har genbrugt det motile cilie, men her sidder cellen fast og bevæger væsken i modsætning til flagellaternes bevægelse.

De motile cilier kendes næsten udelukkende på grund af deres bevæge-funktion, men de har også en sensorisk funktion, der er lige så væsentlig, men er mindre kendt.

Non-motile eller primære cilier blev opdaget i 1898, men indtil 1990'erne blev de mest regnet for rudimentære strukturer uden betydning. Hvordan nogle forskere kan tro, at et kompliceret celleorganel, der har overlevet gennem flere hundrede millioner år, skulle være et rudiment, er mig en gåde! På det seneste er der dog kommet gang i forskningen, og det har vist sig, at langt de fleste pattedyrsceller i hvilestadiet er forsynet med primære cilier (se FIGUR 3). Disse har en mikroanatomisk opbygning med 9+0 mikrotubuli, idet de to centrale mikrotubuli ikke findes, hvilket er en forsimplet udgave af flagel-strukturen. Funktionen af primære cilier er udelukkende som sensorer for cellen.

2010_1 Cilie 3
FIGUR 3. Primært cilie fra bugspytkirtlen. Det er ciliets sanse-egenskaber, der er genbrugt her. De fleste celler i de højerestående dyr har ikke brug for cilier til bevægelse, men derimod har de i høj grad brug for at kunne "smage" og "føle" omgivelserne. Det gælder under den embryonale udvikling,

hvor cellerne skal differentiere og organisere sig, men bestemt også i "den daglige drift" i voksenlivet, hvor cellerne skal udføre de daglige opgaver og sørge for fornyelse, når det er nødvendigt.

En undtagelse er fx de embryonale nodal-cilier, der har en 9+0 struktur, men alligevel er bevægelige. De fastlægger kroppens venstre/højre asymmetri (med hjertet til venstre).

Ifølge [1] er de simplere non-motile cilier afledt fra de mere avanceret opbyggede, motile cilier. Det er en oplagt mulighed, hvis de flercellede organismer er opstået ud fra encellede med flageller. De encellede eukarioter har brug for et bevægeorgan, der også kan "smage" sig frem. Cellerne i den flercellede organisme har stort set ikke brug for celler, der bevæger sig vha. flageller, medens de har et stort behov for sensorer til at modtage signaler i forbindelse med den interne kommunikation i organismen.

Lidt i modstrid reduktions-hypotesen er dog det faktum, at hver af cellerne i det menneskelige luftvejsepithel i de første 11 svangerskabsuger er forsynet med et primært cilie, og først derefter udvikler de motile cilier sig.

Alle cilier under et benævnes axonemer.

Ciliers opbygning

Såvel det motile som det primære cilie er et tyndt "håragtigt" organel, der stikker ud fra cellen som stilken på et kirsebær. Diameteren af alle cilier er ca. 0,25 µm. Længden af cilier er normalt 5-15 µm, flageller kan være meget længere. Medens der altid højst er et eneste primært cilie per celle og kun i interfasen, kan der være over 100 motile cilier på samme celle. De motile cilier bevæger sig sædvanligvis 5-10 gange i sekundet i en bølgende bevægelse.

Opbygningen af det motile cilie fremgår af FIGUR 4.

2010_1 Cilie 4
FIGUR 4: MOTILT CILIE: OPBYGNING. Det motile cilies overgang til cellen. Fra cellemembranen (tyrkisblå) rejser ciliet (grønligt) sig i vejret. Ciliets rod i cellen er basallegemet, der desuden vises i tværsnit som en centriole med 9 tredobbelte mikrotubuli. Selve det motile cilie er også vist i tværsnit (i større forstørrelse end tværsnittet af basallegemet). Ciliet er skåret over tæt ved roden, men det har samme opbygning i hele længden med 9 dobbelte mikrotubuli i kreds om 2 centrale enkelte tubuli. (Den underlige grønne krussedulle i baggrunden skal opfattes som det fjerne billede af et andet motilt cilie på overfladen af samme celle.)

ROD: Ciliet udgår fra et basallegeme med 9 tredobbelte mikrotubuli perifert i cellen nær cellemembranen. Basallegemet er stort set identisk med en centriole og udgøres ved det primære cilie af den ældste af de to centrioler.

KERNE: Kernen i det motile 9+2-cilie er 9 dobbelte mikrotubuli i kreds og to enkelte mikrotubuli centralt, medens det primære 9+0-cilie mangler de to centrale mikrotubuli. De 9 mikrotubuli holdes sammen af nexin.

MEMBRAN: Ciliet er omgivet af en ciliemembran, der er opbygget identisk med cellemembranen, men som indeholder nogle ionkanaler og andre proteiner, der er forskellige fra dem, der sidder i cellemembranen.

"The ciliary necklace": For at adskille cilie-membranen med dens specielle proteiner fra resten af celle-membranen mener mange, at der findes en speciel barriere, som de kalder "the ciliary necklace".

TRANSPORT: Ciliet har et indre (intraflagellart) transportsystem ITF, der vises skematisk på FIGUR 5. Det fragter materiale til forlængelse/forkortning af mikrotubuli samt efter de nyeste undersøgelser også de specifikke proteiner m.m. til ciliemenbranen [hvordan skulle de ellers komme derud?]. Transporten mod spidsen sker mellem cilie-membran og mikrotubuli ved hjælp af et protein, "en kinesin-II motor", der bevæger sig udad langs en mikrotubulus med en ITF-partikel, medens transporten indad mod roden sker med en "dynein-2 motor". Detaljer kan læses i [4]. 

BEVÆGELSE: Motile cilier udfører en bølgende bevægelse, der opstår ved at to forskellige dyneiner (indre+ydre) forskyder de forskellige mikrotubuli i ciliet i forhold til hinanden i længderetningen. Dyneinernes placering fremgår af tværsnittet øverst til højre på FIGUR 4.

Det unikke cilie

Hverken mikrotuboli eller transportproteiner som kinesin og dynein er specifikke for ciliet. Mikrotubuli existerer også i cytosolen inde i den normale celle, hvor de er en del af celleskellet og således er med til at styre cellens form og bevægelse. Disse skelet-mikrotubuli har en meget kort levetid (af størrelsesordenen 30 minutter). Desuden spiller mikrotubuli som bekendt også en helt afgørende rolle under celledelingen, hvor de trækker de delte kromosomer til hver sin pol.

Alligevel er ciliet er en helt unik opfindelse, hvor strukturen med de 9 dobbelte mikrotubuli i kreds er uændret gennem ciliets mindst en milliard år lange existens som celleorganel. 

De første eukarioter opstod for ca. 1,5 milliard år siden, og med baggrund i ciliets vidtspredte udbredelse indenfor de encellede eukarioter må man slutte, at enten var ciliet et celleorganel hos ur-eukarioten, eller også er det opstået meget tidligt i eukarioternes udvikling.

De flercellede organismer opstod, da iltkoncentrationen for godt en halv milliard år siden i verdenshavene blev tilstrækkelig høj, og ciliet er en så fantastisk opfindelse, at den blev genbrugt af cellerne i disse.

Til gengæld er det indlysende, at der er sket en tilpasning af detaljerne, så ciliet kan tjene nye formål i den flercellede organisme. Således kan det primære cilie være opstået ved en forenkling af det motile cilie med bortfald af bevægemekanismen, fordi stort set ingen celler i en organisme har brug for at svømme rundt i et externt miljø (med fx sædcellen som undtagelse).

Ligeledes er det logisk, at forskellige cilier indeholder forskellige sensor-molekyler m.m. afhængigt af cellens/ciliets varierende funktion i organismen, men generelt er ciliers opbygning alligevel så ens, at de kan beskrives samlet som ovenfor.

Ciliernes receptorer og signalveje

Som exempel fra [2] skal nævnes receptorer og signalveje for fibroblaster: Ca2+ og osmolytkoncentration; -- plus PDGF (Platelet Derived Growth Factor), Hh (Hedgehog), ECM (ExtraCellular Matrix), RTK (Receptor Tyrosine Kinase), Wnt (Wingless int), der alle har betydning for embryogenese samt vækst, migration og differentiering af celler (normale såvel som cancer). 

2010_1 Cilie 5
FIGUR 5: CILIETS TRANSPORTSYSTEM. Transportsystemet i Ciliet. Langs med dobbelt-mikrotubuli'ene (blå) transporterer kinesin (cyklamen) IFT-partikler (røde) fra roden mod ciliets ende, medens dynein-2 (på figuren kaldt dynein-1b, grøn) transporterer andre IFT-partikler den modsatte vej. Først troede man, at ITF-partiklerne kun medvirkede til opbygningen dvs. forlængelse og nedbrydningen dvs. forkortning af mikrotubuli'ene (og dermed ciliet), men det har siden vist sig, at samme mekanisme er ansvarlig for transporten af alle de specielle sensor-proteiner og ionkanaler i ciliemembranen (brun), der gør ciliet til et helt essentielt celleorganel.

Cilier og embryologi

Ciliernes multipotente sensor-funktioner er nok en af de væsentligste faktorer i styringen af den embryologiske udvikling af de højerestående organismer. Andre forklaringer af embryogenesen findes ikke, den kan ikke forklares ud fra cellernes øvrige sensor-funktioner. Skønt det endnu ikke er endeligt bevist, taler følgende væsentlige faktorer for cilie-hypotesen:

  1. Stamceller har primære cilier.
  2. Primære cilier har alle signalveje af afgørende betydning for den embryonale udvikling.
  3. Fostre aborteres (i mus), hvis fostercellerne ikke har funktionsdygtige cilier.
  4. Mindre fejl i cilie-funktionerne giver tilsvarende mindre fejludvikling.
  5. Korrekt cellemigration ved fx sårheling styres af cilier.

Menneskets cilier

Flagel-cilie findes i sædcellen. PCD (Primary Ciliary Dyskinesia) giver mandlig sterilitet.

Motile cilier i respirations epithelet fører slim opad. De første embryonale celler har kun primære cilier.

Motile cilier i æggelederen fører det befrugtede æg mod livmoderen. PCD medfører infertilitet.

Motile cilier i mellemøret. PCD er medvirkende til en form af mellemørebetændelse.

Motile cilier i hjerneventriklerne. PCD giver hydrocephalus.

Embryonale nodal-cilier 9+0 (men med dynein-arme). PCD giver situs inversus.

Lugteceller har ved grunden 9+2 cilier, men de taber organisationen udadtil.

Øjets stave og tappe er udvidede 9+0 cilier.

Primære cilier findes på størstedelen af de menneskelige celler, når disse ikke er i deling, heriblandt:

Epithelceller fx i Bugspytkirtlen, Skjoldbruskkirtlen, Galdegangen samt Nyrens tubuli, hvor PCD giver cystenyre.

Non-epithelceller som fx Chondrocytter, Fibroblaster, Celler fra glat muskulatur, Neuroner, Schwan-celler.

Fejl i hjertets cilier kan give medfødte hjertefejl.

Af andre kendte ciliefejl i mennesket kan fx nævnes von Hippel-Landau syndromet, der forårsager cancer i visse blodkapilærer, og Bardet Biedl syndromet, der er for kompliceret til en beskrivelse her.

Laboratorieforsøg med kunstige sår, dvs. hvis man fjerner en stribe fibroblaster i en fibroblasthinde, viser, at fibroblaster med cilier deler sig så de lukker revnen ("læger såret"), medens fibroblasterne uden cilier ikke vokser specifikt mod den modsatte kant.

Mus uden cilier på POMC-neuronerne i hjernen æder sig ihjel [3].

Referencer

  1. Satir P & Christensen ST. Overview of Structure and Funktion of Mammmalian Cilia. Annu. Rev. Physiol. 2007. 69: 377-400. Kan hentes FREE på "www.mcdb.colorado.edu".
  2. Christensen ST et al. Sensory Cilia and integration of Signal Transduction in Human Health and Disease. Traffic. 2007. 8: 97-109. FREE.
  3. Satir P & Christensen ST. Structure and function of mammalian cilia. Histochem Cell Biol. 2008. 129: 687-693. FREE.
  4. Pedersen LB et al. Assembly of Primary Cilia. Developmental Dynamics. 2008. 237: 1993-2006. FREE.
  5. Pedersen LB & Christensen ST. Kroppens indre antenner. Aktuel Naturvidenskab. 2007, 2. 10-13. FREE.