Systembiologi basis for fremtidens lægevidenskab

Publiceret April 2007

Bioteknologi og lægevidenskab bliver forenet på BioCentrum-DTU – fremtidens læger vil anvende systembiologernes resultater og fremtidens lægemidler udvikles med avancerede computermodeller

Alle drømmer om at løse kræftens gåde, finde fedmeepidemiens kilder eller sætte en stopper for de epidemiske sygdomme, der truer verden. Men drømmen om at blive den nye Robert Koch eller Alexander Fleming bliver sværere at holde ved lige, efterhånden som de killer applications, der ellers har reddet millioner af menneskeliv mister deres kraft: Retrovira påvirker immunsystemet og gør vaccine umulig, mikroorganismer udvikler resistens over for antibiotika – og sygdomme, vi troede var under kontrol, vender tilbage som epidemier med fornyet styrke.

Det er disse problemer, der er udgangspunktet for den medicinske forskning på BioCentrum-DTU. Her har vi opbygget et af Nordeuropas førende centre for bioteknologisk forskning og kombinerer her biologi med ingeniørdiscipliner. Vores 300 ansatte arbejder med forskning inden for en række kerneområder, der alle er bundet sammen af systembiologien: Biobrændstoffer, fødevareproduktion, medicin og industriel bioteknologi.

Forskningen på BioCentrum-DTU er med til at skabe den viden, der sikrer grundlaget for danske virksomheder i vidensøkonomien og forbedrer livskvaliteten – hvad enten det sker gennem en mere bæredygtig produktion, sundere og mere sikre fødevarer eller medicinske landvindinger. Vi benytter os af discipliner som genomics, transcriptomics og metabolomics og beskæftiger os med sammenhænge mellem gen, genudtryk, celle, organ, organisme og det omgivende miljø. Omics-videnskaberne og støttevidenskaber som systembiologi og bioinformatik gør det muligt at kortlægge cellernes og organernes funktion og få et firedimensionelt billede af de processer, der regulerer stofskifte og celledeling. Denne viden bruger vi i udviklingen af nye lægemidler og behandlingsformer på fundamentet af de eksisterende.

Resistente bakterier

Et af de største problemer i nutidens sundhedssektor er de multiresistente mikroorganismer. Verden over rapporteres der om angreb af fx MRSA – Methicillin resistant Staphylococcus aureus, mikroorganismer, der er resistente over for selv de mest bredspektrede antibiotika – ligesom Pseudomonas aeruginosa og E. coli er eksempler på bakterier, der udvikler resistens og som derfor er vanskelige at slippe af med.

Pseudomonas aeruginosa er en stærkt sygdomsfremkaldende bakterie, der invaderer alle overflader og kan koste menneskeliv på hospitalsafdelinger, hvor patienterne i forvejen har svækket immunforsvar. P. aeruginosa er samtidig den bakterie, der invaderer lungerne hos patienter med stofskiftesygdommen cystisk fibrose. Bakterien danner biofilm i patienternes lunger – og behandlingen er ekstra besværlig, netop fordi denne bakterie hurtigt udvikler resistens over for antibiotika.

Nye antibiotika fra nye organismer

På Biocentrum-DTU angriber vi resistensproblemet fra flere vinkler. Dels søger vi at forbedre produktionen af antibiotika – dels gennem et systematisk arbejde med produktionsorganismer, der gør det muligt at producere antibiotika i en mere ren form, så vi kan springe fordyrende mellemled over, dels ved systematisk at søge efter nye, potentielle, produktionsorganismer og dermed potentielt nye antibiotiske stoffer.

På Center for Mikrobiel Bioteknologi (CMB), der rummer en af de største svampesamlinger i verden med mere end 30.000 forskellige arter, har forskerne taget nye metoder i brug for at identificere nye arter. Samtidig arbejder vi med at identificere nye organismer, der hidtil ikke har været dyrkede i laboratorier fx. fordi de er ekstremofile, og lever i miljøer, der ikke kan genskabes. Netop deres ekstremofile karakter gør, at de muligvis har potentiale i den industrielle bioteknologi – bl.a. søger vi efter mikroorganismer i de varme kilder på Island, fordi de kan anvendes i produktionen af bioethanol ved højere temperatur end Saccharomyces cerevisiae.

Tidligere tiders karakteriseringsarbejde med mikroskopet er afløst af højteknologisk måleudstyr, som fx PCR, GC-MS og MALDI-TOF. Arbejdet har blandt andet betydet, at man har fundet helt nye, antibiotika-producerende arter i kolde egne og at man kan revurdere de eksisterende klassifikationer af fx Aspergillus, som er en meget populær produktionsorganisme.

Signalforstyrrelser på bakterieplan

Men resistensproblemet er ikke løst, fordi vi udvikler et nyt antibiotikum. Derfor forsker vi samtidig i bakteriernes eget liv – for jo mere vi ved om de mekanismer, der regulerer bakteriernes liv, overlevelse og patogenitet, jo bedre kan vi bekæmpe dem. Man kan på en måde sige, at vi anvender bakteriernes eget våben mod dem selv.

Bakterier som P. aeruginosa, E. coli og andre patogene bakterier danner kolonier, såkaldt biofilm når de er mange nok – og bruger et internt kommunikationssystem, quorum sensing, til at regulere kolonidannelse, patogenitet og resistensen over for antibiotika. Noget af det, der reguleres vha. quorum sensing-systemet, er dannelsen af nogle paddehatformede strukturer i mikrofilmen samt dannelsen af den intracellulære matrix, der holder filmen sammen. Matricen består af celler, der bliver ofret for fællesskabet og efterfølgende nedbrudt. Både paddehatstrukturerne og den intracellulære matrix har betydning for bakteriernes resistens.

Hvis man forstyrrer bakteriernes interne kommunikation kan man genskabe bakteriernes følsomhed over for antibiotika, mener forskerne fra Bioprocess Science and Technology (BST) og Infection Microbiology Group (IMG). De henter inspirationen fra naturen – nærmere bestemt fra storalger, som udskiller stoffer, der forhindrer bakterier i havet i at kolonisere overfladen af deres blade. Forskerne har derfor testet forskellige komponenter, naturlige såvel som syntetiske, og har fundet frem til en række potentielle kandidater, der vil kunne anvendes som basis for nye typer af medicin, der baserer sig på signalforstyrrelser i bakteriernes interne kommunikation.

Vaccineret med Darwin

Hvordan virker den nye medicin i kroppen – og hvordan kan vi være sikre på at vaccinen bliver ved med at holde? Det er blot nogle af de spørgsmål lægemiddelfabrikanterne tumler med til daglig. Spørgsmålene er svære at besvare, bl.a. fordi den menneskelige organisme er et meget omskifteligt miljø og fordi de mikroorganismer, der forårsager nogle af denne verdens store dræber-sygdomme, fx malaria, er i stand til at udvikle sig hurtigt og derved overleve i organismen.

På Center for Biological Sequence Analysis (CBS) arbejder forskerne med at udvikle computerbaserede modeller over hvordan mikroorganismerne udvikler sig. Derved opbygger de en viden om hvilke mikroorganismer, der er i stand til at overleve og formere sig, hvilke betingelser, der skal være til stede – og får ikke mindst et overblik over mulige mål for fremtidige, evolutionssikrede vacciner. Disse mål, epitoperne, er centrum for stor interesse fra forskningsgrupper over hele verden – og CBS deltager i internationale samarbejdsprojekter, der blandt andet har til mål at hindre udbredelse af tuberkulose, gul feber og influenza og at forhindre at disse sygdomme anvendes som biologisk terror.

Just in time i cellerne

Forskerne i CBS har også studeret evolutionens betydning for den måde, celledeling og stofskfite bliver reguleret. Dette har blandt andet også betydning for den måde, cellerne reagerer over for eksterne påvirkninger, som fx den, der kommer fra lægemidler. For første gang har forskerne på CBS fået et overblik over hvilke gener, der bliver udtrykt hvornår i løbet af cellecyklus.

Vi ved nu, at cellens proteiner ikke bliver produceret på en gang – men at de først gøres færdige i det øjeblik de skal bruges, præcis som det just in time-princip, der anvendes i industrien. Færdiggørelsen af proteinerne og enzymerne består bl.a. af såkaldte post-translationelle modifikationer, hvor proteinerne deles, samles og foldes til fuldt funktionelle molekyler.

Disse post-translationelle modifikationer reguleres af mekanismer i genomet – og ved sammenligning af forskellige organismers reguleringsmekanismer, har det vist sig at der, selv om det i vidt omfang er de samme proteiner, der dannes i mange forskellige organismer, er stor forskel på reguleringsmekanismerne. Det kan få afgørende betydning for test af kandidater til nye lægemidler – idet man ikke længere kan regne med at reaktionerne ved test af kandidaten i dyreforsøg kan direkte overføres til mennesker.

Syntetisk biologi: Life on a chip

Et andet bud på fremtidens lægevidenskab kommer fra den syntetiske biologi: En effektiv udnyttelse af den symbiose mellem biologiske discipliner, matematik og avanceret computerteknologi, vi nu har set begyndelsen til. På CBS har forskerne således udviklet en matematisk model, der benytter sig af den kendte viden om næsten 5000 stoffers relative opløselighed ved forskellig pH. Stofferne, der indgår i modellen er alle kendte komponenter i lægemidler – og modellen kan således benyttes til at forudsige stoffernes biotilgængelighed, baseret på en modul-opfattelse af det menneskelige fordøjelsessystem, hvor pH’en som bekendt varierer meget.

Fremtidens syntetiske biologi vil måske I den syntetiske biologi arbejder forskerne med at opstille modeller over celler, organer eller organismer – i form af computersimuleringer eller i form af cell on a chip. Således har forskerne i CMB allerede udarbejdet en fungerende model af en gærcelle – nærmere bestemt en computersimulering af det metaboliske netværk i en gærcelle. Modellen, der har været anvendt i forskningen i bioethanol-produktion, gør det muligt at simulere forskellige vækstbetingelser, og dermed regulere cellens produktion af ethanol og glycerol.

Fremtidens lægevidenskab kommer til at beskæftige sig med sammenhænge og systemer frem for med enkeltsygdomme og deres behandling. I kølvandet på genomprojektet er der nemlig udviklet helt nye discipliner, der kan betyde et paradigmeskift for lægevidenskaben – og dermed måske skabe fornyet håb om at løse nogle af denne verdens mest presserende, medicinske problemer.

Offentliggjort i Biotech nr. 3, 2007. Gengives efter aftale med forfatteren.