Nye forbedrede orale doseringsformer for lægemidler udvikles i Danmark

Publiceret Oktober 2006

Egalet a/s er en dansk virksomhed fokuseret på udvikling af innovative farmaceutiske produkter under anvendelse af virksomhedens patentbeskyttede, erosionsbaserede teknologi til kontrolleret oral frigivelse, Egalet®, samt et nyt formuleringskoncept, Parvulet® beregnet på det pædiatriske marked.

Virksomheden har i dag fire produkter baseret på Egalet® teknologien i klinisk afprøvning – heraf to i de sene, pivotale kliniske faser. Disse to mest fremskredne produkter er rettet mod henholdsvis de cardiovaskulære og smertestillende markeder. En Egalet® dosis enhed kan i princippet formuleres med de fleste farmaceutiske aktiv-stoffer således at disse afgives med den ønskede frigivelsesprofil - og med en præcision og ensartethed, der er enestående for farmaceutiske formuleringer.

Parvulet® teknologien er et nyt princip for lægemiddel dosering til det pædiatriske marked, hvor en enestående kombination af smagsmaskering, og en produkt karakteristik, der er velkendt og nem at sluge for spæd- og småbørn, giver mulighed for uproblematisk dosering af medicin. De fleste småbørns-forældre kender til at ubehageligt smagende medicin kan være overordentligt vanskeligt at få doseret til børnene, og der kan opstå usikkerhed hvorvidt den rigtige dosering er opnået. Parvulet® teknologien kan løse denne udfordring.

Strategi

Det er Egalet’s opfattelse, at den erosionsbaserede controlled-release teknologi og de forbedrede pædiatriske formuleringer tilbyder markante fordele for patienterne. Virksomhedens strategi er derfor at udvikle en pipeline af patenterede produkter under udnyttelse af de udviklede teknologier bestående af såvel forbedrede versioner af allerede markedsførte farmaceutiske produkter som af nye lovende lægemiddel kandidater (New Chemical Entities).

Egalet a/s gennemfører udviklingen af disse forbedrede medicinal produkter, dokumenterer virkningen i kliniske afprøvninger, men tilstræber partnerskaber vedrørende kommercialisering og markedsføring med internationale farmaceutiske virksomheder.

Virksomhedens kernekompetencer omfatter formulering, udvikling, klinisk afprøvning og den (indenfor medicinalområdet) enestående sprøjtestøbe teknologi, og Egalet a/s kan derfor tilbyde at gennemføre eller indgå i hele forløbet fra indledende konceptstudier til produktregistrering og markedsføringstilladelse.

Teknologi

Egalet a/s besidder som anført to forskellige grundlæggende innovative formuleringsteknologier, Egalet® og Parvulet®, der hver især tilbyder væsentlige fordele omkring farmakokinetik, biotilgængelighed, patient compliance og bekvemmelighed.

Egalet® teknologien er en af de første erosionsbaserede drug delivery teknologier i verden. En Egalet® dosisenhed består af en kerne bestående af det aktive lægemiddel suspenderet eller opløst i en erosionsmatrix, omgivet af en rørformet skal bestående af en polymer-matrix, der kun langsomt nedbrydes. Når Egalet® enheden passerer mave/tarm systemet eroderes den matrix, der indeholder lægemidlet af de i mave/tarmsystemets væsker med en hastighed, der er bestemt af sammensætningen af denne matrix. Da det aktive lægemiddel er jævnt fordelt i matrixen frigives lægemidlet med konstant hastighed proportionalt med erosionshastigheden – se fig. 1.

Da mave/tarm væskerne ikke trænger nævneværdigt ind i aktivmatrixen opstår der ikke kontakt mellem lægemidlet og mave/tarmsystemets indhold før selve frigivelsen af det enkelte lægemiddelmolekyle, hvorved der er opnået en væsentlig beskyttelse af lægemidlet mod nedbrydning.

Gennem ændringer af matrixens sammensætning kan udløsningshastigheden styres meget præcist. Samtidig er Egalet® enhedens geometri en væsentlig parameter for frigivelsen, idet det for en givet kemisk formulering betyder, at udløsnings-tiden er proportional med længden af Egalet® enheden.

Dette giver en betydelig fordel under udviklingen af et produkt, såfremt en klinisk afprøvning medfører et ønske om en justering af udløsningsprofilen af et produkt, idet en simpel ændring af dosis enhedens geometri vil være tilstrækkelig. Herved undgås en tidskrævende og mere bekostelig kemisk reformulering med deraf følgende nye stabilitetsundersøgelser med mere.

To forskellige generelle principper for udformningen og dermed funktionen af Egalet® enheder er udviklet, Egalet® Constant Release og Egalet® Time Release.

Egalet® Constant Release er det enkle princip, som beskrevet ovenfor, hvor en matrix indeholdende lægemidlet er omsluttet af en skal. Som nævnt styres udløsningshastigheden gennem justering af matrixens kemiske sammensætning og den geometriske udformning af enheden – se Fig 1.

2006_4 egalet_1.jpg
Fig. 1: Egalet® Constant Release

I en videreudvikling af Egalet® konceptet består den enkelte Egalet® dosisenhed af tre forskellige komponenter: en skal, en matrix indeholdende lægemidlet og en ’lag’ (forsinkelses) komponent – se Fig. 2.. Lægemiddel matrixen er i skallen omsluttet af to ”lag komponenter”. Derved opnås, at der i den første periode af opholdet og passagen af mave/tarm systemet ikke sker frigivelse af lægemidlet, idet lag brikken først skal eroderes inden lægemiddel matrixen eksponeres for det omgivende medie. Når erosions-fronten når den lægemiddelholdige matrix vil denne, afhængigt af den valgte formulering enten udøses langsomt og kontrolleret eller den vil udløses momentant i et ’burst release’.

2006_4 egalet_2.jpg
Fig. 2: Egalet® Time Release

Princippet kan blandt andet anvendes til at tilpasse frigivelsen af lægemidlet til den naturlige døgnrytme – f.eks. i forbindelse med dosering af visse hormoner, der naturligt i raske personer dannes om morgenen umiddelbart inden opvågnen – eller til at målrette frigivelsen af lægemidlet til et område af tarmen, hvor absorptionen af det pågældende lægemiddel er optimal.

Parvulet® teknologien, som er Egalet a/s nyeste indsatsområde, er udviklet med henblik på at imødekomme et stadigt stigende behov for forbedrede doseringsformer til børn. Grundet øget fokus fra myndighederne på særlige forhold omkring medicin til børn, har den farmaceutiske industri øget indsatsen for at udvikle præparater, der er særligt egnet til denne patientgruppe. Imidlertid er der i dag et stort behov for en simpel oral doseringsform til spæd- og småbørn, som ikke er i stand til at tage medicin i tablet eller kapsel form. Disse patienter er i regelen henvist til indtage præparaterne i form af en mikstur, suspension eller lignende. Langt hovedparten af den medicin, der er brug for til denne målgruppe – såsom antibiotika og smertestillende eller febernedsættende præparater - har imidlertid en smag som børnene umiddelbart reagerer imod, og som gør det vanskeligt at dosere medicinen enkelt og korrekt til barnet.

Med Parvulet® teknologien har Egalet a/s udviklet en platform, hvormed lægemidler kan gives til selv helt små børn. Lægemidlet gives i dette system i form af et særligt sammensat pulver eller tablet, som tilføres en lille mængde vand umiddelbart inden præparatet gives til barnet, hvorved præparatet i løbet af få sekunder kvælder op til en blød babymos- eller yoghurt lignende pasta. I den mest anvendte doseringsform er det lægemiddelholdige pulver applikeret (’limet’) på en ske, som umiddelbart inden præparatet gives barnet, dyppes i et glas vand (se Fig. 3.). Da lægemidlet ikke er eksponeret for vandet i mere end få sekunder før det indtages, er det for langt de fleste lægemidlers vedkommende muligt at indkapsle dette tilstrækkeligt effektivt til at det ikke kan smages – og uden at der opstår problemer med at lægemidlet ikke frigives i maven, således at det kan optages i kroppen.

2006_4 egalet_3.jpg
Fig. 3.: Parvulet® princip for dosis præparation

For forældrene (og lægerne) opnås der med denne teknologi en simplere håndtering af medicinen, større sikkerhed i doseringen og sikkerhed for at hele dosis indtages – og dermed generelt en mere effektiv behandling af patienten.

For nærmere information om Egalet A/S, se hjemmesiden www.egalet.com.