Når 98 % mangler en forklaring

Publiceret April 2006

Epilepsigenetik: Omkring 50 % af alle epilepsiformer er helt eller delvist genetisk betingede. Forskningen inden for området er i høj kurs. De nyeste resulter giver håb om forklaringerog bedre behandling, men der er lang vej igen

Fascination og forskrækkelse

Vi har måske selv oplevet det, set det i tv eller hørt om det: manden, der pludselig falder om med kramper. Et par minutter senere kan han måske rejse sig igen, næsten som om intet var hændt. Epilepsi-sygdommen med krampetilfælde som kan udløses når som helst og principielt ramme hvem som helst skræmmer og fascinerer på én gang. Men epilepsi er meget mere end de ubehagelige krampeanfald som mange opfatter som synonym med epilepsibegrebet. I virkeligheden omfatter sygdommen en hel række symptomer og anfaldstyper, hvis biologiske årsager og mekanismer til dels er ukendte.

Skarpsindige Hippokrates

Epilepsi har eksisteret lige så længe som menneskeheden. Anfald har været registreret og detaljeret beskrevet i antikke babyloniske, kinesiske og ægyptiske skrifter, men det var lægekunstens fader Hippokrates (ca.460-370 f.kr), der som den første mente, at anfaldene ”nok startede i hjernen.” Det var vel bemærket af Hippokrates, der allerede på et tidspunkt inden de første søjler til Parthenontemplet rejstes og filosoffen Aristoteles endnu ikke var født, således formåede at antyde en naturlig forklaring på epilepsiens gåde. Hippokrates tidlige overvejelser forhindrede dog ikke, at epilepsi-sygdommen fortsat blev kraftigt mystificeret de næste 2000 år. Alt fra djævlebesættelse, overproduktion af slim i hjernen og egentlig sindssygdom var skiftevis de fremherskende årsagsforklaringer. Helt op i vores tid har samfundets håndtering af epileptikere båret præg af usikkerheden omkring sygdommens opståen, eventuelle arvelighed og behandling. I Danmark skulle man indtil 1964 have specialtilladelse til at gifte sig, hvis man havde fået stillet diagnosen. Først med den moderne, vestlige lægevidenskabens gennembrud i løbet af 1800-tallet, dukkede den første rationelle forklaring på sygdommens årsag og fysiologi siden Hippokrates op. Neurologen John Hughlings Jackson (18351911), der ses som den moderne epileptologis grundlægger, beskrev epilepsi som en følge af ”ukontrollabel aktivitet i hjernens celler” -en definition, der stort set stadig er gældende.

Men hvordan opstår denne overaktivitet i hjernen? Hvad trigger et epileptisk anfald? .

Tågen letter

Den dystre tåge, der har omklamret årsagsforklaringerne, er nu ved at lette – det skyldes ikke mindst, at man i løbet af de seneste 10-15 år har lokaliseret gener i menneskets arvemateriale, DNA, der har betydning for sygdomsudviklingen. Siden Watson og Crick opstillede den molekylære model for DNA i 1953 er den genetiske forskning og -viden eksploderet.

Modellen, der beskrev DNA som en dobbeltspiral af molekyler placeret i cellekernen, gav pludselig mulighed for at forklare en lang række processer i cellens stofskifte: DNA danner via en række hjælpemolekyler cellernes proteiner, som alle har en særlig funktion i kroppen. Sker der en skade på generne vil det gå ud over dannelsen af proteiner. Dette kan medføre forskellige defekter eller fejlfunktioner i kroppens fysiologi. Skadede gener – mutationer – kan således være årsagen til en sygdom. Eftersøgningen af sygdomsgener er intensiveret efter år 2000, hvor man kortlagte hele menneskets arvemasse (HUGO-projektet).

Forstærket interesse

Inden for epilepsigenetikken begyndte man dog allerede i 1980erne at ane muligheder for et forskningsgennembrud. Man havde længe været klar over, at nogle former for epilepsi ofte ramte flere individer i samme familie og at enæggede tvillinger i mange tilfælde begge led af samme type af epilepsi: derfor måtte epilepsi-sygdommen have en arvelig komponent. Jagten på generne kunne begynde:

- Epilepsigenetikken er på vej frem, men er et relativt uudforsket område, fortæller cand. Scient. Ph.D. studerende Rikke Møller.

Rikke Møller, 29, uddannet biomediciner fra Syddansk Universitet, arbejder pt. på at belyse sammenhængen mellem gener og epilepsi. Projektet der foregår under ledelse af Dr. Med speciallæge i neurologi Christian Pilebæk Hansen, er et samarbejde mellem Danmarks eneste epilepsihospital – Filadelfia- i Dianalund og det genetiske institut Wilhlem Hansen Instituttet i København.

- Indenfor epilepsigenetikken er vi kun nået omkring 2% af vejen. Men der er ingen tvivl om, at der bliver forsket mere og mere intensivt, siger Rikke Møller.

Det har tit været hævdet, at der i Danmark ikke eksisterer nogen stærk forskningstradition inden for epilepsiområdet – og da slet ikke indenfor epilepsigenetik – til trods for at der på landsplan findes 65.000 mennesker, der har eller har haft epilepsi, og at epilepsi i øvrigt koster samfundet 2 mia. kroner årligt. Rikke Møller fornemmer dog en tiltagende velvilje:

- Vores projekt har haft svært ved at skaffe penge, da vi ikke har publiceret noget endnu, men ellers tror jeg at epilepsiforskningens tidligere problemer måske har bestået i, at man har fokuseret på psykosociale aspekter.

Uhæmmede hjerneimpulser

Epilepsi opstår faktisk, som Hippokrates mente, i hjernen. Hjernevævet er bl.a. opbygget af tætliggende specialiserede celler, neuroner. Disse er i stand til at udsende elektriske signaler – aktionspotentialer – der kan påvirke de omkringliggende neuroner. Herved opbygges et egentligt nervesignal, som via kroppens nervebaner kan udløse en reaktion i f.eks. organismens muskulatur. Både inden i og udenfor neuronerne findes små ladede partikler (+/-) ioner, der, når neuronerne er i hvile, forekommer i bestemte koncentrationer. Kommer der et elektrisk signal fra en anden neuron kan det påvirke ionkanaler i neuronens membran, ionerne vil flytte sig over membranen og koncentrationerne vil ændre sig. Da ionerne er ladede vil der opstå et elektrisk potentiale, der vil fortsætte til næste neuron osv.

Normalt er aktionspotentialernes størrelse og udbredelse under streng kontrol af bl.a. de to signalmolekyler GABA og acetylcholin, der kan sætte sig på neuronet og henholdsvis hæmme og fremme signalet.

Epilepsi opstår, når ionmængderne ikke bliver kontrolleret korrekt: de elektriske signaler går amok – herved går hjernen i en slags tomgang og sender uhæmmet signaler ud til resten af organismen.

Defekte ionkanaler

De epilepsigener, man kender, har som regel betydning for de før omtalte ionkanaler. Har man et defekt gen kan det resultere i ændret kanalstruktur og ionerne vil ikke finde koncentrationsbalancen og epilepsien vil kunne genereres. Det samme gælder hvis fx dannelsen af signalmolekylerne GABA og achetylcholin bliver påvirket.

Man har indtil nu fundet epilepsigener, der har betydning for dannelsen natrium-, calcium- og kaliumkanaler såvel som mutationer, der fører til manglende dannelse af GABA, der normalt kan hæmme nervesignalerne. Symptomerne på epilepsi afhænger bl.a. af, hvor i hjernen ubalancen er opstået.

Forskellige dele af hjernen varetager forskellige funktioner, og opstår ubalancen fx i en del, der via nervebaner og muskulatur styrer kroppens bevægelser, vil der kunne udløses kramper. Opstår den andre steder i hjernen kan epilepsi ses som en lille forbipasserende fraværenhed, manglende taleevne osv. Det er heller ikke altid at epileptikere mister bevidstheden i forbindelse med et anfald.

Vanskeligt forskningsfelt

Epilepsi er således en meget sammensat sygdom – både på det fysiologiske – men også på det genetiske plan. Rikke Møller understreger, at netop epilepsiens genetiske kompleksitet gør forskningsområdet svært tilgængeligt. Én ting var nemlig, at HUGO-projektet kortlagde alle menneskets gener, men man mangler stadig, at finde ud af, hvordan de fleste gener virker. Det er nemlig ikke helt let: tit er der flere gener, der arbejder sammen -såkaldt polygenetik -ligesom der kan være mange udefrakommende faktorer, der bestemmer om lige netop et bestemt gen får lov til at danne et protein – multifaktoriel genetik. Endelig kan forskellige gener give de samme symptomer – heterogenetik. De to sidstnævnte er kendetegnede for de fleste epilepsiformer. -de fleste epilepsiformer er svære at udrede, bekræfter Rikke Møller og fortsætter: – det er faktisk meget få former for epilepsi, der skyldes en mutation i et enkelt gen. Indtil videre har man ”kun” kortlagt 16 specifikke gener –monogener.

Disse monogenetiske arvegange kan forklare nogle af de epilepsiformer, man klassificerer som såkaldt idiopatisk epilepsi -de epilepsiformer, man hidtil ikke har kendt nogen årsag til andet end at de havde en genetisk komponent. Epileptiske anfald kan også skyldes andet end genetiske skader, fx traumer i hovedet med læsioner i hjernen til følge -disse former placeres i kategorien symptomatisk epilepsi. Endelig findes den såkaldt kryptogenetiske epilepsi, hvor man slet ikke kender til årsagerne.

Hul på bylden

Traditionelt har man inden for den genetiske forskning beskæftiget sig med den idiopatiske epilepsi, men Rikke Møllers projekt knytter an til de symptomatiske epilepsiformer. Hun undersøger kun epilepsipatienter med én specifik hjernelæsion, der menes at have resulteret i anfaldene. Man tager en blodprøve fra denne forsøgsgruppe og tester efterfølgende om forsøgsdeltagerne har nogle gener til fælles,

- Det er som at lede efter en nål i en høstak. Vi har alle deres gener og kan så bare begynde eftersøgningen., smiler Rikke Møller, Undersøgelsen af arvematerialet foregår med meget specifikke analysemetoder såsom CSG og FISH og den nyeste microarray metode. Disse tests – specielt sidstnævnte – er væsentlige for al generel genetisk forskning – og i takt med udviklingen af de nye metoder bliver det også lettere at lave tests inden for en mindre forsøgsgruppe – noget der tit har været et problem i Danmark:

- Der har kun været få familier, hvor man har registreret én bestemt arvegang. Det har næsten været umuligt at få brugbare resultater, siger Rikke Møller

Individuel behandling

Den nyeste forskning inden for epilepsigenetikken som har resulteret i øget viden om sammenhængen mellem gener og fysiologi varsler også spinkle håb om en forbedret epilepsibehandling: Indtil nu har behandlingen primært bestået i medicinske præparater, i svære og sjældne tilfælde desuden i kirurgi.

Rikke Møller beskriver også den medicinske behandling som meget ustruktureret. -På markedet findes der p.t. kun et farmakum, der er udviklet specifikt til epilepsibehandling. Resten af epilepsimedicien består af medikamenter, som man via forsøg har erfaret tilfældigvis virker på en bestemt type epilepsi. Det er i mange tilfælde som at skyde gråspurve med kanoner.

Rikke Møller håber på, at man på et tidspunkt, ligesom i kræftbehandlingen kan begynde at individualisere behandlingen – såkaldt targeteret behandling: -. Kender vi det genetiske grundlag for sygdommen og genernes funktion kan man også lave individuel rettet medicin, siger hun, men understreger samtidig, at dette endnu er langt ude i fremtiden.

Stadig invaliderende

Et andet perspektiv er bedre rådgivning til patienter og deres familier. Tit vil epileptikere gerne kende risikoen for at videregive de syge gener til eventuelle børn, men det er i de fleste tilfælde problematisk: - er der pludselig opstået epilepsi i familien, har resten af familien – såfremt de aldrig har haft et tilfælde før, en meget ringe chance for at få epilepsi. Omkring 4 %, hvis den ene er epileptiker – men det afhænger også af om det er mor eller far, der har epilepsi.

De usikre procentsatser illustrerer kun alt for godt epilepsiens kompleksitet, og at der endnu er mange uopklarede facetter af sygdommen. Ligegyldigt hvilken form for epilepsi, man lever med, er det en sygdom der i høj grad infiltrer ens hverdag – de mange uforklarede aspekter og dens tit voldsomme symptomer virker desuden skræmmende. I 2006 kan man dog konkludere, at man kan tegne skitsen til en forklaring på epilepsiens årsager og dermed en forbedret behandling. Men vigtigst er det nok, at den tid, hvor epilepsi i videnskabelig sammenhæng blev underestimeret og overset, er forbi. Rikke Møller siger afslutningsvis.

- Epilepsi er noget alle kan forholde sig selv. Der er altid nogen, der kender nogen, der har epilepsi. Og der sker fremskridt i forskningen hver dag.

Mere information

I Danmark kan man få information og materiale hos patientforeninger eller på f.eks. epilepsihospitalet, der også har links til videnskabelig litteratur:

I udlandet findes god information på: