Kræft grundet mangel på byggematerialer

Publiceret Oktober 2005

Cancer er en arvelig sygdom. Ikke forstået på den måde, at vi arver kræft fra vores forældre. Men kræft skyldes ændringer i arveegenskaberne i en af vores celler. Ændringer som bevirker, at den begynder at dele sig, når den ikke skal. For at forstå hvordan dette sker, forsøger kræftforskere at finde de DNA fejl, der karakteriserer de syge celler. For nylig har vi fundet ud af at mangel på DNA byggematerialer giver anledning til langt flere fejl i DNA, og vi forventer at denne mekanisme bidrager til at omdanne raske celler til kræftceller. På langt sigt kan dette måske give  et værktøj til at identificere cancerceller på et tidligt stadium, eller at udvikle cellegifte som specifikt rammer cancercellerne.

Et menneske kan opfattes som en kompliceret sammenhobning af celler, som arbejder sammen om at få organismen til at fungere. Man regner med at et voksent menneske rummer op mod 1014 celler af flere hundrede forskellige slags. Nogle celler fx i knoglerne bidrager til kroppens struktur, mens andre har specialiceret sig i biokemiske funktioner, som vi har brug for. For eksempel laver cellerne i leveren en række enzymer, som kan nedbryde maden vi spiser, mens cellerne i øjets nethinde kan lave lys om til nerveimpulser så vi kan se. At få organismen til at fungere kræver, at cellerne udviser ”social adfærd”, dvs kun udfører de opgaver, de er specialiceret i, og kun på det sted i kroppen, de hører hjemme.

Nye celler opstår ved celledeling.  Faktisk kommer alle cellerne i kroppen fra delinger af en og samme celle, nemlig det befrugtede æg, som i sin tid startede dit liv. Undervejs i fosterudviklingen har denne celle delt sig en masse gange, og samtidig er de nye celler blevet specialiseret i at varetage de forskellige funktioner i kroppen.

I den voksne organisme sker der ikke længere voldsomt mange celledelinger. Af og til er der dog et begrænset behov for nye celler, fx til erstatning af celler der dør. I modsætning til fostertilstanden deler de fleste celler hos en voksen person sig derfor ikke, og cellerne rummer en lang række kontrolsystemer til at sikre dette. De signaler, som fik cellerne til at dele sig i fostertilstanden, er nu godt og grundigt undertrykte. Nogle gange opstår behov for celledeling. Hvis vi fx skærer os i fingeren, og såret skal gro sammen – vil der lokalt blive givet tilladelse til celledeling ved at de omkringliggende cellers delingsforbud hæves. Når såret er helet, undertrykkes celledelingen igen.

Kræft opstår, når en celles delingsforbud bryder sammen. En lang række gener i vores DNA koder for de kontrolmeknismer, som forhindrer cellerne i at dele sig, og hvis disse gener bliver ødelagt - muteret – kan celledelingen ikke længere undertrykkes. Den pågældende celle begynder så at dele sig uhæmmet og vokse ind det væv, den befinder sig i. Hvis kræftcellerne befinder sig i et vigtigt organ (fx i lungerne), vil deres uhæmmede vækst på et tidspunkt umuliggøre organets normale funktion, og så bliver kræftsygdommen livstruende.

Cellerne går med både livrem og seler for at forhindre celledeling. De råder over et helt batteri af forskellige mekanismer, der forhindrer celledeling, og det er først, når en eller anden celle i kroppen får ødelagt alle sine kontrolmekanismer, at vi har balladen. Kræft er derfor hyppigere hos gamle mennesker, fordi de har haft længere tid til at akkumulere alle de mutationer, der skal til for at en rask celle bliver til en cancercelle. Mutagene stoffer i fx cigaretrøg er kræftfremkaldende, fordi de får mutationerne til at ske hurtigere.

De senere års forskning har lært os, at nogle specifikke mutationsbegivenheder øger risikoen for at raske celler bliver til cancerceller. Vores celler udfører et stort arbejde med at vedligeholde den information, der ligger gemt i deres DNA. DNA molekylerne udsættes hele tiden for et bombardement af forskellige påvirkninger, som lokalt ændrer deres kemi. Og da det netop er den nøjagtige kemiske opbygning, som rummer genernes information, vil disse ændringer kunne føre til ødelæggelse (mutation) af gener. Cellerne råder derfor over en stor gruppe proteiner som konstant tjekker DNA molekylerne for fejl og ændringer. Når en fejl findes, bliver den repareret.

Cancer begynder ofte med en mutation, der ødelægger et af de proteiner som vedligeholder DNA.

Derved startes en kædereaktion, idet der nu er større risiko for at nye mutationer ikke bliver repareret. Nogle af disse mutationer vil så ødelægge andre reparationsproteiner, og på et tidspunkt bliver cellen så dårlig til at vedligeholde sit DNA, at fejlene bogstaveligt talt hober sig op. Risikoen er nu meget større for at også de gener som forhindrer celledeling bliver ramt og cellen dermed bliver til en kræftcelle.

At forstå cancer er derfor i høj grad et spørgsmål om at forstå de mekanismer som cellen bruger til at forhindre mutationer.  Der findes en række sjældne arvelige sygdomme, hvor en defekt i et DNA reparationsgen nedarves fra generation til generation. I disse familier forekommer kræft meget hyppigt, og studier af disse patienters celler har givet os et indblik i de mekanismer raske celler bruger til at undgå mutationer. Og ofte finder man de selv samme mutationer i cancerceller fra patienter, som ikke har den arvelige sygdom, hvilket fortæller os at disse mutationer var et vigtigt skridt i den konkrete transformation fra normal celle til kræftcelle.

Et specifikt mål for kræftforskningen er derfor at få et overblik over de metoder, som cellen bruger for at undgå mutationer. Vi har for nylig fundet en hel ny mekanisme, som cellerne bruger til dette. Vores udgangspunkt for var at undersøge funktionen af et gen, som findes både hos mennesker og i modelorganismen spaltegær, og som i menneskeceller er involveret i arvelig disponering for cancer. For at forstå dette gens funktion, undersøgte vi hvad der skete med gærcellerne, når de mistede genet.  Det viste sig, at mængden af byggesten som DNA laves udfra blev stærkt reduceret, og at dette havde stor betydning for forekomsten af fejl i generne.

Når en celle deler sig, skal den først kopiere sit DNA, så hver af de to datterceller får den samme arvemasse. Denne proces skal naturligvis være utrolig nøjagtig, så der ikke opstår fejl i generne. Under kopieringen af DNA dobbeltspiralen har man målt at præcisionen er så stor, at der kun en ud af en milliard gange indsættes en forkert byggesten. Dette svarer til at man afskrev denne artikel mere end 100.000 gange uden at lave en eneste fejl!

Vi fandt at vores gærceller, som manglede det pågældende gen, ikke lavede tilstrækkeligt med DNA byggesten, når de skulle kopiere deres DNA. Dette gav anledning til en voldsom forøgelse i forekomsten af mutationer. Det skyldes sandsynligvis, at når der er for få byggestensmolekyler,  kommer kopieringsprocessen lettere til at lave en fejl.

Vi har som sagt gjort disse opdagelser i spaltegær, men eftersom den slags basale cellulære mekanismer ofte er ens i alle slags celler, forventer vi at en tilsvarende mekanisme findes i menneskeceller. Vi vil nu gå i gang med at undersøge om forskellige humane cancerceller – som vores gærmutanter – rummer defekter i de gener, som sikrer, at der er tilstrækkelig med DNA byggesten. Hvis dette er tilfældet, kan vi konkludere at DNA fejl der skyldes mangel på byggesten bidrager til at omdanne raske celler til cancerceller. Kræftens Bekæmpelse har netop givet os en treårig bevilling til dette projekt, som forgår i samarbejde med førende cancerforskere fra Storbritannien. Hvis dette viser sig at være tilfældet, kan vi på lidt længere sigt håbe på at dette giver os et værktøj til at identificere cancerceller på et tidligt stadium, eller til at udvikle cellegifte som specifikt rammer cancercellerne.

Litteratur:

Nielsen, O. 2003. COP9 Signalosome: A provider of DNA building blocks. Curr. Biol. 13:R565-567

Holmberg, C., Fleck, O., Hansen, H.A., Liu, C., Slaaby, R., Carr, A.M. and Nielsen, O. 2005. Ddb1 controls genome stability and meiosis in fission yeast. Genes & Dev. 19: 853-862

Liu, C., Poitella, M., Watson, A., Yoshida, S., Shimoda, S., Holmberg, C., Nielsen, O., and Carr, A.M., 2005. Transactivation of Schizosaccharomyces pombe cdt2+ stimulates a Pcu4-Ddb1-CSN ubiquitin ligase. EMBO J. (in press).

Tidligere offentliggjort i Aktuel Naturvidenskab (2005;3:22), og Jyllandsposten d. 16.10.2005. Gengivet efter aftale.