Magiske fedtkugler i kræftbehandling

Publiceret Juli 2005

”Du har kræft!” Over en tredjedel af Danmarks befolkning får denne uhyggelige besked hos lægen, og antallet af kræftramte er stadigt stigende. Tendensen er det samme i andre lande. For eksempel har kræft i USA netop overtaget førstepladsen fra hjerte-kar-sygdomme som den hyppigste dødsårsag blandt den amerikanske befolkning.

Trods mange års forskning er det ikke lykkedes at finde en medicin, der kan gøre det af med kræftcellerne uden at volde betydelig skade på sundt og raskt væv. Faktisk er det oftest bivirkningerne og ikke den konstaterede sygdom, som den kræftramte dør af. Hertil kommer, at kræftbehandling, enten stråling eller kemokur, foruden at dræbe kræftceller også kan omdanne normale raske celler til helt nye kræftceller. – Derfor er det nødvendigt at finde en kræftmedicin, som effektivt dræber kræftceller og går udenom velfungerende raske celler!

Hvad er kræft?

Kræft er en sygdom, hvor celler i forskellige organer, væv eller knoglemarven er begyndt at dele sig uhæmmet. Normale celler har proteiner og enzymer, der meget præcist kontrollerer, hvornår cellens arvemateriale – dens DNA – skal kopieres, og hvornår cellen skal dele sig til en moder-og en dattercelle. Cellen modtager signaler om at skulle dele sig og gør det gennem en såkaldt cellecyklus. I denne cyklus er der forskellige ”kontrolvagter”, der tjekker om cellen deler sig på ”lovlig måde”. Hvis cellen har kopieret DNAet fejlagtigt, eller der er andre fejl, vil cellens kontrolvagter – særlige proteiner – standse delingen og rette fejlen. Når fejlen er rettet giver ”vagterne” cellen lov til at fortsætte delingen. Hvis fejlen ikke kan rettes, vil cellens ”overbetjent” – et protein ved navn p53 – give ordre til at cellen skal begå ”selvmord”. Det kaldes apoptose.

Kræftceller er celler, hvor der er sket en fejl i en eller flere af celledelingens processer. For eksempel kan de proteiner, der opfanger eller videregiver celledelingssignalerne være ændrede, så cellen hele tiden ”tror”, den modtager signaler om deling. Dette er en typisk mekanisme i en lang række kræftsygdomme. Ændring i proteiner, der opfanger signalerne, kan skyldes defekter – mutationer – i cellens DNA, som rummer skabeloner for disse proteiner. En anden typisk årsag, til at en celle udvikler sig som kræftcelle, er, at ”overbetjenten”, p53, bliver ude af stand til at kontrollere cellens deling. Dette kan ske, hvis DNAet, der rummer skabelonen for p53, muteres, så p53 ændres. Hvis p53 ændres i en celle, er der meget stor sandsynlighed for, at den udvikler sig til en kræftcelle, da p53 er defekt i langt de fleste kræftsygdomme. Der skal imidlertid ske ændringer af flere forskellige proteiner – cellens arbejdere – i den normale celle, før den bliver en kræftcelle. Og proteinerne ændres ved mutationer i cellens DNA. Kræft er en DNA-sygdom!

Kemomedicin

Da kræft skyldes DNA-mutationer, og da det muterede DNA rummer skabeloner for ”syge” proteiner, er det naturligt, at kemomedicin retter sig mod dette DNA og ødelægger det. Megen kemomedicin virker ved at ”presse” sig ind i kræftcellens DNA, binde sig til det og låse det, så kræftcellen ikke får lov til at få fat i skabelonerne for de syge proteiner. Kemomedicinen kan gøre DNAet uskadeligt, og kræftcellen, der ikke kan danne sine proteiner, vil hurtigt dø. Denne mekanisme kaldes interkalation. Kemomedicin kan også binde sig til de proteiner, der kan danne de syge proteiner ud fra skabelonerne, så de syge proteiner ikke kan dannes. Desuden kan kemomedicin binde sig til proteiner og strukturer i cellen, der er vigtige for celledelingen, og inaktivere disse, eller gøre, at de ikke kan udføre deres arbejde rigtigt. Herved vil delingen af kræftcellerne stoppe.

Således virker kemomedicin mange forskellige steder i kræftcellerne og dræber dem. Men der er to problemer – kræftbehandlingens to største: For det første virker kemomedicinen også på normale raske celler, som vil dø, hvilket er årsag til mange bivirkninger. For det andet vil der i nogle tilfælde være kræftceller, der overlever kemobehandlingen. De overlevende kræftceller vil atter kunne dele sig og ”føde” datterceller, der er resistente mod kemobehandlingen, og kræftsygdommen kan da komme tilbage, selv flere år efter at patienten er erklæret rask.

Kræftcellerne kan overleve ved at producere proteiner, kaldet transferaser, som kan flytte kemomedicinen, der har bundet sig til DNAet eller proteinerne. Men den mest typiske årsag til resistens er, at kræftcellerne har en slags pumpe, der kan pumpe kemomedicinen ud af cellen lige efter, den er kommet ind. Det er derfor nødvendigt at finde frem til en ny kræftbehandling, som kan udslette kræftcellerne én gang for alle ved første behandling.

Fedtkugler: Det intelligente transportmiddel

Det største problem ved dagens kemobehandling er, at raske celler – i bl.a. immunsystemet – bliver ødelagte. Hvis man kunne dirigere den eksisterende kemomedicin udenom de raske celler, ville kræftbehandlingen være nået et kvantespring imod langt flere helbredelser. Man har med andre ord brug for et transportmiddel, der kun leverer kemomedicinen til kræftcellerne, og som selv finder frem til dem. – Dette transportmiddel findes! Det er en kugleskal (kaldet liposom) bestående af fedtstoffer, og indenfor denne kugleskal kan kemomedicinen indkapsles.

Fedtstoffer består to vandafvisende (hydrofob) haler og et vandelskende (hydrofilt) hoved. Hvis fedtstoffer blandes i vand, vil hovedet gerne blandes med vand, og halerne vil ikke blandes med vand. For at løse dette problem vil fedtstofferne danne et dobbeltlag, hvor det vandelskede hoved vil vende ud mod vandet, og hvor de vandafvisende haler vil vende ind mod de vandafvisende haler fra andre fedtstoffer. Dette dobbeltlag vil samle sig som en fedtkugleskal med vand indenfor og udenfor kugleskallen. På den måde bliver fedtstoffernes hoveder og haler tilfredse!

Hvis bestemte fedtstoffer blandes i vandlignende (hydrofil) kemomedicin, vil der dannes en fedtkugleskal med kemomedicin indenfor og udenfor. Således kan transportmidlet samle sig selv helt spontant, men de medicinholdige fedtkugler dannes i mange forskellige størrelser. For at de kan komme ud i de tyndeste blodkar i kroppen og ind i de tynde blod i kræftsvulsten, er det nødvendigt, at de er tilstrækkeligt små. Man kan få dem til at blive 100 nanometer (0,00001 millimeter) ved at presse dem igennem et meget fint filter. For at fjerne det meste af kemomedicinen udenfor kugleskallen køres blandingen af medicinholdige fedtkugler og kemomedicin gennem et langt filter, hvor fedtkuglerne og kemomedicinen udenfor kuglerne adskilles. Herefter har vi en mængde fedtkugler, der indeholder kemomedicinen – netop de transportmidler vi ledte efter!

Fedtkugler i kamp

Når fedtkuglerne indsprøjtes i en blodåre, vil de flyde med blodet rundt i hele kroppen ladet med medicin, men uden at tabe noget af dens dødelige last. Nu er der imidlertid den hindring, at kroppens immunsystem normalvis angriber fremmede stoffer, men ved at sætte nogle specielle lange molekyler (kaldet polymere) på fedtkuglerne, kan disse undgå at blive nedbrudt. De lange molekyler vil nemlig binde vandmolekyler i blodet til sig, så immunsystemet ”tror” fedtkuglerne bare er vand. Herved kan fedtkuglerne fortsætte deres rejse mod kræftcellerne uforstyrret – ”forklædt som vand”.

Små fedtkugler har den meget heldige egenskab fra naturens hånd, at en stor del af disse af sig selv vil ophobes i kræftsvulster, hvor blodkarrerne er utætte med huller, som de små fedtkugler kan smutte igennem. Grunden til, der så mange utætte blodkar ved en kræftsvulst, er, at kræftcellerne deler sig og spreder sig meget hurtigt. Derfor har de brug for meget energi og har dermed et stort iltbehov. Ilten får de fra blodet, og derfor er det nødvendigt for kræftcellerne, at der er stor blodtilførsel til svulsten. Kræftcellerne udsender derfor nogle molekyler, som signalerer til kroppen, at der skal dannes nye blodkar i området, hvor kræftsvulsten befinder sig. Da kræftcellerne udsender så mange af disse molekyler, bliver kroppen hele tiden bombarderet med signal om at bygge blodkar i området, så den slet ikke når at bygge dem færdige, før den går i gang med at danne nye blodkar. Dette kan fedtkuglerne altså udnytte som ”transportvej”!

Når så fedtkuglerne når til en kræftcelle eller er i svulsten skal de frigive deres last, som er dén medicin, der skal gøre det af med kræftcellerne. Fedtkuglerne er ladet, men hvad er, og hvor er aftrækkeren – triggeren – der udløser medicinen? Også her kommer naturen os til hjælp. Kræftceller udskiller nemlig et enzym, der hedder PLA2 (phospholipase 2). Det er et enzym, der også findes i slangegift og i tårevæske. Dette enzym er et molekyle, der kan ”klippe” den ene af de to haler af fedtstofferne og dermed æde hul i fedtkuglen og nedbryde denne. Idet der nemlig går hul på fedtkuglen, kan kemomedicinen sive ud og angribe kræftcellen.

Når et fedtstof får klippet den ene hale af, dannes der et molekyle med et hoved kun én hale (et lysolipid) samt et andet molekyle med én hale og et meget lille hoved (en fedtsyre). Disse to molekyler vil ”bore” sig ind i og danne huller i kræftcellen, så den bliver ekstra modtagelig for kemomedicinen, der vil sive ud af fedtkuglen og ind i kræftcellen.

PLA2 udskilles af mange undersøgte kræftceller, så man kan sige, at kræftcellen selv indeholder triggeren til dens egen død. Når PLA2 er så god en trigger, er det fordi, normale raske celler ikke eller kun i meget ringe grad udskiller det. Fedtkuglerne nedbrydes derfor ikke nær normale raske celler, hvilket vil sige, der stort set ikke frigives kemomedicin her. De betyder, at bivirkningerne mindskes drastisk.

Da fedtkuglerne styrer uden om normale celler af sig selv, kan der også tilføres patienten en langt højere dosis af kemomedicinen, hvorved chancen for at alle kræftcellerne bliver udslettet ved første behandling øges markant. Dette mindsker antallet af behandlinger, antallet af indlæggelsesdage på hospitalet og, hvad vigtigst er, patienten har langt større chance for at overleve.

2005_3 bennetzen.gif

Lovende behandling mod kræft

Denne type kræftbehandling, hvor fedtkugler, der indeholder kemomedicin, bliver frigivet nær kræftcellerne pga. PLA2, er en ny teknologi udviklet af det danske firma, LiPlasome Pharma. Her har man lavet forsøg i cellekulturer, hvor fedtkuglerne tilsættes til kræftceller, og det har vist sig at kræftcellernes vækst mindskes drastisk. Tilsætter man nu et stof, der binder til PLA2, som derfor nu ikke kan nedbryde fedtkuglen, ses det, at kræftcellernes vækst er uændret. Disse to observationer betyder, at frigivelsen af kemomedicinen er fuldstændig betinget af PLA2-triggeren. Endvidere har man tilsat fedtkuglerne til cellekultur med normale raske celle. Her ses det, at cellernes vækst er uændret, dvs. kemomedicinen frigives ikke til normale celler. Det skyldes, at normale celler ikke udskiller PLA2 i særligt store mængder. LiPlasome har også testet den nye kræftbehandling på mus med kræftsvulster. Ved indsprøjtning af fedtkuglerne ses en markant nedgang i væksten af kræftcellerne.

Dette er meget lovende resultater! Men inden den nye behandling kan tages i brug på hospitalet, skal den igennem tre testfaser, hvor behandlingen prøves på et mindre antal kræftramte mennesker. Dette er almindelig procedure for al ny medicin, der har vist gode resultater hos dyr og cellekulturer. Ved først i ”1. kliniske fase” at teste behandlingen på få patienter, får man et indblik i, hvilke bivirkninger og helbredende effekter medicinen har. Blandt andet har det vist sig, at nogle fedtkugler, der dog er af en anden type end dem, LiPlasome har udviklet, kan give hjerteproblemer. Så det er vigtigt at vide så meget som muligt, inden behandlingen bliver brugt i større udstrækning. Man må endvidere vurdere om der er et tilladeligt forhold mellem den helbredende effekt og bivirkningerne.

Er dette tilfældet testes behandlingen i den ”2. kliniske fase”, hvor en større gruppe patienter inddrages, og antallet af patienter vil atter blive større i ”3. kliniske fase”. Viser behandlingen gode resultater i de 3 faser, kan behandlingen tages i brug på hospitalerne, såfremt den godkendes formelt politisk.

LiPlasomes koncept har vist sig lovende og vil angiveligt i slutningen af dette år testes i ”1. kliniske fase”. Fremtiden vil vise om de – tilsyneladende – magiske fedtkugler kan give en sikker, helbredende kur mod kræft.