Siden sidst i ny udgave

Publiceret April 2005

Siden sidst er denne gang på banen i en ny udgave, hvor forfatterne til artikler i “high-impact” tidsskrifter selv har bidraget med beskrivelser af deres arbejde. Den relativt korte periode fra midten af februar til midten af april, der denne gang dækkes, har givet artikler fra tre forskellige grupper, hvoraf en enkelt har taget udfordringen op til at beskrive deres arbejde i Biozoom.

Hsp70-2 er et cancerspecifikt overlevelsesprotein

Members of the heat-shock protein 70 family promote cancer cell growth by distinct mechanisms.

Genes & Development 19, 570-82 (2005).
Rohde M, Daugaard M, Jensen MH, Helin K, Nylandsted J, Jaattela M. Kræftens bekæmpelse; Biotech Research and Innovation Centre, København; European Institute of Oncology, Italy.

Af Mads Daugaard og Mikkel Rohde

Cancer er en genetisk sygdom, som kan ramme alle multicellulære organismer. Det opstår når celler bliver ramt af en række kritiske mutationer, som modificerer deres normale vækstkontrolsystemer. Mutationerne ligger ofte i gener, der er involveret i a) regulering af cellecyklus, b) cellens kontakt med det ekstracellulære miljø, c) reparation af DNA skader og d) programmeret celledød. Under deres maligne transformation tilegner cancercellerne sig flere og flere af disse mutationer, som gør dem tiltagende resistente over for både ydre og indre stress påvirkninger, såsom oxidativt stress, monocytter, varme- og pH-ændringer, kemoterapeutiske agenter og andre dødsstimuli. Cancerceller håndterer disse ekstreme stresspåvirkninger ved at benytte overlevelsesproteiner som bodyguards.

Et vigtigt overlevelsesprotein for cancerceller er heat-shock protein (Hsp) 70. Proteinet er højt udtrykt i de fleste tumorer og korrelerer positivt med cancerens aggressivitet og negativt med patienternes overlevelse. Under normale omstændigheder tjener Hsp70 til at hjælpe celler igennem svære tider med periodevis højt stressniveau, men meget tyder på at cancer celler, som lever under konstant og tiltagende stress, opbygger et ensidet afhængighedsforhold til Hsp70. Når man fjerner Hsp70 fra cancer celler med et adenovirus leveret antisense cDNA, begår de programmeret celledød i løbet af 72 timer både i cellelinier og i musemodeller. Der er igennem tiden givet mange bud på hvordan Hsp70 beskytter cancer celler imod programmeret celledød, men der er ikke kastet endeligt lys over det endnu. Spørgsmålet kompliceres også yderligere af, at mindst otte gener i det humane system koder Hsp70 proteiner (Hsp70-1a, Hsp70-1b, Hsp70-2, HSC70, Hsp70t, Hsp70-6, mtHsp70 og Bib) med en intern homologi på 86-99%. Man kan ikke forhindre cancercellerne i at begå antisense-Hsp70 medieret programmeret celledød ved at reintroducere det stressinducerede Hsp70 (Hsp-1a/b). Det skyldes at antisense cDNA konstruktet også rammer andre familiemedlemmer, og det rejser spørgsmålet om de resterende familiemedlemmers rolle i cancer cellers vækst og overlevelse.

Ved at designe small interfering RNAs (siRNA) imod de forskellige Hsp70 familiemedlemmer, er det lykkedes os at nedregulere udtrykket af ét familiemedlem uden at pille ved udtrykket af de andre. På den måde har vi systematisk undersøgt de enkelte Hsp70 familiemedlemmers rolle i cancerceller. Cellerne opfører sig forskelligt afhængig af hvilket familiemedlem der nedreguleres og særligt to familiemedlemmer (stressinduceret Hsp70 og Hsp70-2) viser sig interessante i relation til cancer. Når vi nedregulerer stressinduceret Hsp70, giver det en lille væksthæmning og en del af cancercellerne stopper i G2 fasen af cellecyklus. Ved nedregulering af Hsp70-2, giver det en markant væksthæmning, hvor alle cellerne stopper i G1 fasen af cellecyklus og en del undergår programmeret celledød. Cancer cellerne regulerer desuden vidt forskellige gener afhængig af om de mister Hsp70 eller Hsp70-2. Det, sammen med cellecyklusprofilerne, peger på, at de meget homologe Hsp70 familiemedlemmer varetager individuelle biologiske funktioner i cellen. Den væksthæmmende fænotype ved nedregulering af Hsp70-2 er cancer specifik, idet normale celler fint kan undvære proteinet. Det kvalificerer Hsp70-2 som et lovende molekyle for cancerterapi. Nedregulering af Hsp70-6 har ingen betydning for cellers vækst, mens HSC70 er nødvendig for både normale celler og cancercellers overlevelse.

Ved fjernelse af Hsp70-2 fra cancer celler, opreguleres et Transforming growth factor-b familiemedlem ved navn MIC-1, mere end 19 gange det normale niveau. Det høje MIC-1 udtryk er ansvarlig for G1 cellecyklusstoppet idet celledeling sættes i gang igen ved at fjerne MIC-1 sammen med Hsp70-2. Det høje MIC-1 udtryk er en direkte følge af manglen på Hsp70-2, fordi MIC-1 opreguleringen forhindres ved at reintroducere Hsp70-2 til cancercellerne. Præcis hvordan MIC-1 udøver sin effekt på cancerceller vides endnu ikke.

Vi har identificeret Hsp70-2 som et essentielt cancerspecifikt overlevelsesprotein og det åbner muligheden for at udvikle en effektiv og specifik behandling af human cancer. Videre forskning bliver lavet i arbejdet med at forstå de nøjagtige mekanismer, som dirigerer cancerceller til vækststop og død ved fjernelse af Hsp70-2.

Andre artikler

Ddb1 controls genome stability and meiosis in fission yeast

Genes & Development 19, 53-62 (2005)
Holmberg C, Fleck O, Hansen HA, Liu C, Slaaby R, Carr AM, Nielsen O. Københavns Universitet; University of Wales, UK; University of Sussex, UK.

DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis

Nature 434, 864-70 (2005)
Bartkova J, Horejsi Z, Koed K, Kramer A, Tort F, Zieger K, Guldberg P, Sehested M, Nesland JM, Lukas C, Orntoft T, Lukas J, Bartek J. Kræftens Bekæmpelse; Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet; The Norwegian Radium Hospital, Norway; Institute of Molecular Genetics, Czech Academy of Sciences, Czech Republic.