Tværfagligt samarbejde indenfor stamcelleforskningen i Danmark

Publiceret April 2003

Den menneskelige organismes organer og væv består af ca. 300 cellesystemer med hver deres "stamceller", som via celledelinger, cellemigration og celledifferentiering danner og i forskelligt omfang vedligeholder bestanden af udspecialiserede celler i de forskellige organsystemer. Anvendelse af stamceller i klinisk-behandlingsmæssigt øjemed tager sit udgangspunkt i de letale bestrålinger, som mennesker blev udsat for i 1945 og derefter. I den sammenhæng viste efterfølgende eksperimentelle undersøgelser på bestrålede mus, at nyt bloddannende væv kunne etableres ved transplantation af knoglemarv, og at knoglemarven indeholder en celletype, som 1) er selvfornyende og 2) giver ophav til en flerhed af differentierede (blod)celler. Disse principielle egenskaber udgør stadig den funktionelle definition på stamceller, i dette tilfælde den hæmatopoietiske stamcelle.

Specielt indenfor de sidste år er interessen for stamceller uden for det bloddannende væv voldsomt forøget. Én årsag hertil er arbejdet med embryonale stamceller som led i frembringelsen af transgene dyr og udviklingen af teknikker til in vitro fertilisering med deraf afledte muligheder for diagnostiske tests og celleterapier. En anden årsag er, at det har været muligt at påvise tilstedeværelsen af multipotente stamceller i en række væv i den voksne organisme i et omfang, som man slet ikke havde forventet. Det gælder for såvel mennesker som dyr bl.a. hjernen, tværstribet muskulatur, bindevæv og knoglevæv, tarm og pankreas og lever. Samtidig tyder en række forskningsresultater på, at i hvert fald nogle stamceller residerende i ét organsystem og normalt forbundet med én bestemt vævstype under forskellige betingelser kan danne celler tilhørende andre vævstyper. Eksempelvis kan mesenkymale celler fra knoglemarvens stroma danne leverceller (påvist efter knoglemarvs-transplantation til mennesker) og tværstribede muskelceller. Om dette sker, fordi stort set alle væv indeholder en mindre "fællespopulation" af multipotente celler, eller at vævespecifikke stamceller under særlige betingelser kan de- eller transdifferentiere, er et livligt debatteret, men fortsat uafklaret spørgsmål. Tilsvarende gælder en mulig forskel i egenskaber og potentialer mellem de embryonale stamceller i blastocystens indre cellemasse (de embryonale stamceller), de celler (stamceller og progenitor-celler), der indgår i den efterfølgende udvikling af væv i fosteret (føtale, vævsderiverede stamceller), og stamcellerne i vævene i den voksne organisme (voksen stamceller), som i visse væv er meget aktive p.g.a. et normalt stort turn-over af specialiserede celler (knoglemarv, hud, tarm), men i andre væv som f. eks. hjerne og rygmarv er generelt meget mindre aktive. Svarende hertil er der fortsat nogen usikkerhed m.h.t. den mest dækkende nomenklatur, og de kriterier (funktionelle og strukturelle egenskaber, gen- og protein-ekspression m.v.), der karakteriserer de forskellige stadier og celletyper inden for hierarkiet af i) pluripotente stamceller, ii) vævsspecifikke, men stadig multipotente stamceller, iii) ikke-cellelinje specificerede progenitorceller, iv) cellelinje-specificerede progenitorceller, v) umodne, men primært differentierede celletyper, og vi) fuldt differentierede celler i vævene.

Den internationale forskning i stamceller er i rivende udvikling og følger i dag to hovedretninger. Den ene retning fokuserer, hvor en sådan forskning er mulig, på at udnytte embryonale blastocysters egenskaber til efter opformering at frembringe et stort antal umodne celler, som derefter kan bringes til at udvikle sig i retning af forskellige celletyper til celleterapeutisk erstatning af f. eks. tabte insulin-producerende celler, leverceller, hjertemuskelceller og dopaminerge hjerneceller. Den anden retning tager udgangspunkt i de vævsderiverede stamceller og progenitorceller fra udvalgte væv og organer hos aborterede fostre eller voksne donorer samt navlesnorsblod og med stort set de samme formål for øje, nemlig isolering af stamceller, opformering og differentiering mod bestemte celletyper, herunder eventuel transdifferentiering til celler fra andet væv. I Danmark er det muligt med fornødne tilladelser fra det videnskabsetiske komitésystem at forske i vævsderiverede stamceller fra fostre, navlesnorsblod og voksne, mens forskning i embryonale stamceller må afvente vedtagelse af regeringens forslag til ændring af loven og kunstig befrugtning, som vil tillade forskning i embryonale stamceller fra overskydende befrugtede æg.

Initiativer til støtte af dansk stamcelleforskning

Dansk Center for Stamcelleforskning (DASC [dask]) blev etableret den 1. april 2002 som et tværgående initiativ indenfor dansk sundhedsvidenskabelig forskning med en 5-årig bevilling på i alt 23,6 mill. kroner fra Forskningsstyrelsens program "Større tværgående forskergrupper", suppleret med samfinansiering fra de deltagende institutioner og eksterne fondsmidler, bevilget fra anden side til de deltagende forskergrupper. I centret, der er af typen "center uden mure", indgår 9 forskergrupper, fordelt med én på Aalborg Universitet, to på Københavns Universitet, biotek-firmaet NsGene A/S, Hagedorn Research Institute, som ejes af NOVO Nordisk A/S, to grupper på Odense Universitetshospital og to på Syddansk Universitet i Odense, herunder gruppen ved Anatomi og Neurobiologi (se boks nedenfor). Forskningsstyrelsen bevilling til projektet, der blev udvalgt over to runder blandt i alt 192 forslag og ansøgninger, er således et klart signal om, at forskning i stamceller er en del af den danske sundhedsvidenskabelige forskningsstrategi. DASC tager udgangspunkt i de vævsderiverede stamceller, de såkaldte "voksenstamceller". Den bærende hypotese for centrets forskning er, at det optimale udgangspunkt for forskningen i stamceller er deres normale miljø, d.v.s. de væv, hvor de normalt findes, og hvor den naturlige regulering af deres selvfornyelse og differentiering finder sted. Her findes det cellulære og molekylære mikromiljø, den niche, som der ofte refereres til i stamcelleforskningen, hvor stamcellernes indre egenskaber i interaktion med det omgivende humorale miljø og nogle, ofte få, andre celler regulerer deres virksomhed, - det være sig under den normale udvikling, i den voksne organisme eller under belastende eller direkte skadevoldende påvirkninger. Hensigten er, at etablere metoder til at isolere og opformere disse celler med det formål efterfølgende at styre udviklingen af cellerne frem mod celletyper, der ved transplantation kan erstatte tilsvarende tabte celler ved en række sygdomme. For centrets forskergrupper drejer det sig primært om knogledannende celler til behandling af knogleskørhed (osteoporose), skeletmuskelceller til behandling af svære muskelskader og arvelige muskelsygdomme, leverceller til behandling af svære infektiøs eller toksisk leverskade, insulin-producerende ø-celler til behandling af sukkersyge (type 1 diabetes), samt dopaminerge nerveceller til behandling af Parkinson patienter. I etableringen af centret er der lagt vægt på at samle forskningsgrupper med erfaring i stamceller og cellereparation fra forskellige vævs- og organsystemer, suppleret med grupper, der kan udvikle markører for stamceller til brug ved isoleringen af disse samt analysen og styringen af deres udvikling. Også stamceller fra navlesnorsblod er der adgang til i centret. Om de såkaldte embryonale stamceller fra det helt tidlige fosteranlæg også inddrages, bl. a. til sammenligning med ?voksen stamceller?, vil afhænge af den kommende danske lovgivning på dette område (se ovenfor).

Forskerskole i stamcelleforskning og relaterede teknologier

Stamcellecentrets forskning dækker ikke al dansk forskning i stamceller. Andre stærke danske forskningsmiljøer findes således indenfor bl. a. det basale og klinisk-hæmatologiske område, det veterinære område og områder der bruger og udvikler transgene, immunbiologiske- og genekspressionsteknologier. Det var derfor naturligt med en ansøgning til Forskeruddannelsesrådet i 2002 at forsøge etableret et endnu bredere forum for dansk stamcelleforskning og forskeruddannelse. Resultatet blev Forskerskolen i Stamcelleforskning og Relaterede Teknologier (Danish Stem Cell Research Doctoral Program; DASCDOC), som med en 5-årig bevilling med start 1. jan. 2003 nu er under etablering. Forskerskolens formål er at samle ph.d.-studerende, forskere og vejledere fra de geografisk spredte miljøer i Danmark om et fælles forskeruddannelsesprogram, hvor stamcelleforskningen og de relaterede teknologier samt de etiske aspekter kan bearbejdes i et fælles nationalt forum, med bidrag fra både basal og klinisk forskning og fra universiteter, hospitaler, sektorforskning og erhvervsvirksomheder. Lederne af de foreløbigt 18 deltagende forskergruppers udgør et særdeles kompetent og tværdisplinært "lærerråd", som sammen med et internationalt "advisory board" bestående af højt ansete forskere fra den internationale frontlinjeforskning skal sikre såvel den faglige og nationale spændvidde og et kvalitetsløft til det bedste internationale niveau.

Organisatorisk fungerer forskerskolen i samarbejde med de institutionelle forskeruddannelser ved sundhedsvidenskab på SDU, KU og AU, Det teknisk-naturvidenskabelige fakultet ved AaU, og KVL, men flere danske og udenlandske fakulteter/universiteter kan inddrages. Forskerskolens ph.d. program bestående af særlige kurser, sommerskoler og kvalitetsløftende arrangementer skal supplere de nævnte forskeruddannelsers almene del kursusdel. Med de allerede eksisterende phd-studerende i de forskellige forskningsgrupper vil forskerskolen fra starten have ca. 30 personer under forskeruddannelse, men dette forudses at stige kraftigt i de kommende år.

Forskningsområder indenfor DASC

  • Isolering og opformering af stamceller fra human navlesnor og navlesnorsblod; regulering af stamcelledifferentiering (effekt af ilt-tension); analyse af differentiel gen-ekspression (gene display) v. prof., dr. med. Peter Ebbesen, Lab. for Stamcelleforskning, Aalborg Universitet;
  • Mesenkymale stamcellers potentiale (osteoblaster med osteogenese model, neuroblast og myoblast differentiering); etableret immortaliseret human stamcellelinie; generering af cellelinier; mesenkymal cellelinje markører v. prof., dr. med. Moustapha Kassem, Medicinsk-Endokrinologisk Afd. M, Odense Universitetshospital;
  • Eksperimentelle modeller for muskeldegeneration og -regeneration; in vitro og in vivo karakterisering, samt transplantation af myogene stamceller (satellitceller) v. prof., dr. med. Henrik D. Schrøder, Patologisk Institut, Odense Universitetshospital;
  • Stamceller i tarm og pankreas med fokus på endokrin pankreas og beta-celle differentiering; identifikation af vækst- og differentieringsfaktorer og signaltransduktionsmekanismer v. lektor, dr. scient. Jens Højriis Nielsen og forskningslektor, dr. scient. Hans Kofod, Inst. f. Med. Biokemi og Genetik, Københavns Universitet;
  • Endodermale cellers endokrine differentiering, primært Langerhanske øer og beta-celler; afprøvning af determinations og differentieringsfaktorer; opformering af celler til klinisk transplantation v. afd. leder, ph.d. Palle Serup, Developmental Biology, Hagedorn Research Inst., Gentofte;
  • Leverstamceller; eksperimentel leverregeneration med differentieret stamcelle-induktion sammenlignet med humane fund; klassifikation af regenerative celletyper ved differentiel ekspressionskloning og sekventering; immunocytokemi; samt eksperimentel transplantation v. lektor, lic. scient. H. Cathrine Bisgaard (og lektor Lene J. Rasmussen), , Inst. f. Med. Biokemi og Genetik, Københavns Universitet;
  • FA1/dlk og gp340/dmbt 1 som differentieringsmarkører for embryonale og non-embryonale stamceller; know-how vedr. ekspresion og funktion i andre celler; antistoffremstilling; metodeudvikling v. forsk.stip., ph.d Charlotte H. Jensen, prof., dr. med. Uffe Holmskov og lektor, læge Børge Teisner, Immunologi og Mikrobiologi, Inst. f. Med. Biologi, SDU-Odense.
  • Neurale stamceller; opformering fra føtale og voksne hjerner (neurosfærer); transplantation til dyr og organotypiske skivekulturer af hjernevæv; regulering af proliferation, migration, differentiering og funktionel inkorporering v. prof., dr. med. Jens Zimmer Rasmussen og adjunkt, ph.d. Morten Meyer;
  • Udvikling af normale og gen-modificerede neurale stamceller og nerveceller til terapeutisk anvendelse ved neurodegenerative sygdomme ("cell factory and cell replacement therapies" v. executive vicepresident LarsWahlberg, MD, PhD, NsGene A/S, Ballerup.