Rosalind Franklin og DNA strukturen 50 år

Publiceret Januar 2003

Det er et halvt århundrede siden Watson og Crick løb med Nobelprisen, æren og den evige berømmelse. Men de var ikke alene om at opklare, hvordan DNA molekylet er skruet sammen.

Hvis DNA molekylet var skabt af en moderne designer, ville ophavsmanden have heddet Arne Jacobsen. Den spændstige dobbelte spiral er på én gang enkel, smuk og aldeles uangribelig i sin funktionalitet. Nu fylder den halvtreds.

Det var i de første kølige måneder af 1953, at amerikaneren James Watson og hans britiske kollega Francis Crick afdækkede DNA strukturen og stod fadder til det, der er blevet kaldt den største videnskabelige opdagelse i de sidste hundrede år. En opdagelse, der lagde grunden til en revolution. På bare et halvt århundrede har vi kortlagt den menneskelige arvemasse, lært os at klone og dyrke stamceller. Og vi er gledet ind i en verden, hvor DNA udgør rygraden og livsnerven i al biologisk og medicinsk forskning.

Selv med så meget vand i stranden er historien om Watson og Crick stadig interessant. Den minder ikke bare om, at de to ikke var alene, men del af et kapløb, den giver også et indblik i forskningens natur og indre mekanik. Fortæller, at vejen til nye opdagelser er alt andet end snorlige, beregnelig og styret af stringent logik. Og illustrerer, hvordan alle kneb bliver brugt, fordi det gælder om at komme først.

Gennembruddet kom ikke ud af den blå luft. Tiden var i høj grad moden. Den samlede viden på området havde vokset sig tilstrækkelig fyldig til at man kunne sætte ind med det endelige ryk. Allerede i slutningen af 1800-tallet havde en tysk biokemiker opdaget, at cellekerner indeholdt nogle karakteristiske lange kæder bestående af sukkermolekyler, fosforsyre og kvælstofholdige baser. Senere kom det for en dag, at sukkermolekylerne kunne være enten ribose eller deoxyribose, og at de lange kæder fandtes i to former; nemlig RNA (Ribo Nucleic Acid) og DNA (Deoxyribo Nucleic Acid). Et afgørende spring fremad kom i 1943, hvor amerikaneren Oswald Avery med en række eksperimenter beviste, at det er DNA molekylet, som bærer på organismens genetiske information. Han foreslog endda at DNA måske ligefrem i sig selv var det eftersøgte gen. Og i slutningen af 40?erne havde denne opfattelse bredt sig på parnasset.

Så lød startskuddet. Datidens førende kemiker, Linus Pauling fra California Institute of Technology, havde netop vist at visse proteiner har en spiralsnoet, såkaldt helikal, struktur, og med denne succes i bagagen kastede han sig helt naturligt over det næste "store" molekyle på scenen.

Samtidig, i England, havde den højt respekterede biofysiker J.T. Randall fra Kings College i London besluttet at gå ind i arbejdet med at opklare DNA strukturen. Randall ansatte den unge Rosalind Franklin, som ganske vist var kvinde, men en meget lovende kemiker, til jobbet. Han hentede hende hjem til England fra et succesfuldt ophold i Paris og udstyrede hende med en ph.d. studerende som assistent. Franklin gik som en selvfølge ud fra at de to var de eneste i gruppen, der arbejder på projektet, men fandt hurtigt ud af at det forholdt sig anderledes. Randalls mangeårige medarbejder, Maurice Wilkins, havde allerede en tid gået og rodet med DNA og han forsøgte nu at etablere et samarbejde med Franklin. Manden der var kendt som lidt af en charmør prøvede med såvel venlig samtale, som små komplimenter og chokolade. Uden held.

Rosalind Franklin, der havde pænt høje tanker om sit eget værd, anså Wilkins for en middelmådig begavelse og en nærmest inkompetent forsker, og hun nægtede at have noget med ham at gøre. Forholdet udviklede sig hurtigt til et indædt uvenskab, der skulle vise sig at få konsekvenser. Rosalind Franklins strategi var klar. Hun ville løse DNA strukturen med røntgenkrystallografi, en teknik, hvor man bombarderer krystaller af sit materiale med røntgenstråler. Strålingen reflekteres og på fotografisk film kan man optage nogle mønstre, som kan bruges til at beregne de enkelte molekylers struktur. Franklin havde alle forudsætninger. Fra Randall fik hun udleveret verdens på den tid bedste præparation af DNA, en ifølge Wilkins "snotlignende" gelé i en syltetøjskrukke. Geleen, som var fremstillet af en schweizisk forsker var meget ren og viste sig at danne eksemplariske krystaller. Hun annekterede syltetøjskrukken og Wilkins måtte fortsætte for sig selv med noget ringere materiale. I sit indledende arbejde opdagede Franklin noget vigtigt. DNA krystallerne kunne alt efter luftens relative fugtighed danne en våd eller en tør form, som gav helt forskellige røntgenmønstre. Det stod klart for Franklin, at de forskere, som hidtil havde forsøgt sig, havde set på en blanding af de to former uden at vide det.

Mens den interne rivalisering kører lystigt i London er der noget, der rører på sig ude i det idylliske Cambridge. På Cavendish Laboratory havde den frafaldne fysiker, Francis Crick længe gået og interesseret sig for biologiske substanser, og han havde nu fundet sammen med den kun 23-årige besøgende biolog James Watson. Crick forstod sig på atomer, molekyler og røntgenkrystallografi, og Watson kendte til genetik. Det umiddelbart umage, men effektive par, gik en helt anden vej end Rosalind Franklin.

I stedet for at eksperimentere lod de sig inspirere af Linus Pauling, som havde brugt kendskabet til kemiens regler og et sæt byggeklodser til at komme frem til sin helikale proteinstruktur. Også Cambridge duoen ville ræsonnere sig frem til en løsning. Watson bestilte et sæt atomlignende klodser fra universitetets værksted og begyndte at bygge modeller. I månedsvis tænkte og diskuterede han og Crick, mens de satte fosforatomer og baser sammen til forskellige strukturer og forkastede den ene efter den anden som umulig.

Dét, samtlige konkurrerende på dette tidspunkt vidste, var, at DNA bestod af en sekvens af fire forskellige baser, adenin, guanin, thymin og cytocin. Samt at baserne sad på en lang streng af sukker-fosfat molekyler. Derudover virkede det rimeligt at antage, at den overordnede struktur var en eller anden form for spiral. Dels fordi Pauling havde påvist, at det helikale gav stabilitet til store biologiske molekyler, dels fordi foreløbige røntgen-data kunne tydes i den retning. Men hvilken type spiral?

Kombattanterne stødte hurtigt sammen. I efteråret '51 tog Watson til London for at høre folkene på Kings College tale om deres foreløbige resultater, og med dem i hånden konstruerede han og Crick over den næste uge et konkret bud. En tredobbelt spiral - trippel helix - hvor rygraden med fosfat og sukkermolekyler befandt sig i midten med baserne strittende ud til alle sider. Stolt inviterede de London-folkene ud til et eftersyn. Og fik straks smæk over fingrene, da Franklin - som jo var rigtig kemiker - påpegede, at deres konstruktion ikke havde en chance for at holde sammen i den fysiske virkelighed. Det var pinligt, og lederen af Cavendish, Sir Lawrence Bragg, gav sine drenge ordre til at lægge DNA arbejdet på hylden. Rosalind Franklin tog hjem med et smil på læben. Hun anså Watson og Cricks fremgangsmåde for uprofessionel og gav i det hele taget ikke meget for tankeeksperimenter. Hendes egen videnskabelige stil var at holde sig til vel tilrettelagte eksperimenter og stringent analyse. At arbejde sig møjsommeligt fremad fra det ene delresultat til det næste, fremfor at foretage intuitive badutspring.

Der var altså klare personlige modsætninger mellem Franklin og parret fra Cavendish. Og det lykkedes efterfølgende de to vindere at forholde sig særdeles nedladende til taberen. I sin bog fra 1968 The Double Helix forvandler Watson således den begavede og fagligt respekterede Rosalind til "Rosy". En hidsig laboratorie-tante, som både var en smule latterlig og - værst af alt - ufiks at se på.

"Jeg spekulerede et øjeblik på, hvordan hun mon så ud, hvis hun tog brillerne af og gjorde noget ud af sit hår," skriver han om sin reaktion på deres første møde. I en tid, hvor man endnu ustraffet kunne lufte den slags.

Efter fiaskoen i Cambridge kører Franklin frem som en kampvogn. Hun laver krystaller af sin DNA gelé og eksponerer sine røntgenbilleder længere og længere tid for at få mere detaljerede mønstre at arbejde med. I foråret 1952 opnår hun et særligt billede. Fotografi 51 kalder hun det i sin laboratoriejournal. Det var skabt med den våde form af DNA og viser et stort og tydeligt X-formet kryds. Franklin skænker ikke fotografiet alverden opmærksomhed, men sætter det til side og koncentrerer sig om at lave billeder af den tørre form. De giver mere komplekse mønstre, som hun mener er bedre egnede til at beregne molekylestrukturen fra.

Sammen med sin lydige studerende giver hun sig i kast med en større matematisk analyse af udmålte røntgenmønstre, men da de afslutter analysens første del i november '52 kan de stadig ikke rigtig se DNA strukturen for sig. Imidlertid passer de "tørre" billeder ikke med en spiralstruktur og Rosalind forkaster foreløbig ideen om en sådan. Lidt senere sker der noget. Laboratoriechefen Randall får besøg af the Biophysics Committee og beder samtlige sine forskere skrive en rapport om, hvor deres arbejde befinder sig. Det gør både Franklin og rivalen Wilkins.

Desværre - skulle det vise sig - er et af komiteens medlemmer forskeren Max Perutz, som til daglig holder til på Cavendish. Perutz, der af eftertiden har fået på puklen for sit lille nummer, viser sin kopi af Kings College rapporten til Crick, som med sin erfaring i at læse røntgenmønstre indser, at Franklin er på vildspor. Han kan se, at det, hun tolker som bevis for en ikke-helikal struktur, er mønstre, der opstår, fordi den tørre DNA krøller sig op om sig selv. Watson og Crick, som trods forbud igen bygger med klodser, føler sig pludselig ovenpå og tror de har tiden for sig. Indtil de rammes af et grimt chok idet gamle Linus Pauling melder sig på banen. Paulings søn Peter kommer forbi Cavendish og fortæller, at han netop har fået et brev fra sin far, som mener at have løst strukturen for DNA. Alt synes tabt og parret går i sort.

Men så ankommer Paulings manuskript og bliver vist frem af sønnen. "Det er en besynderlig øvelse at læse en artikel skrevet af en stor forsker, som fuldstændig har misforstået...," skriver Watson senere om læsningen. Manuskriptet bliver en slags vendepunkt i historien, da det også finder vej til Rosalind Franklin. Hun kan med et halvt øje se, at Pauling ikke har læst grundigt nok på litteraturen og at han har baseret sit forslag på nogle tynde røntgendata fra en blanding af vådt og tørt DNA. Paulings bud ligner Watson og Cricks umulige trippel helix fra året før. Watson diskuterer under et besøg i London resultaterne med Franklin, og kan på et tidspunkt ikke holde sig fra at kritisere den ærekære kvinde for selv at have forkastet muligheden af en helikal DNA struktur.

Franklin bliver rasende. I sin bog beskriver Watson scenen som lidt af en komedie. Dér står de to i laboratoriet, da "Rosy" pludselig kommer imod ham som en furie med mord i øjnene. For at forhindre hende i ligefrem at slå løs på ham snapper Watson hurtigt Paulings manuskript og haster ned ad gangen, hvor han støder ind i ingen andre end Maurice Wilkins.

De to udveksler ubehageligheder om Franklin og føler sig inderligt forbundne. Watson klager over, at der ikke er gode røntgendata til rådighed, hvorefter der sker noget afgørende. Og fuldstændig uhørt. Den tjenstvillige Wilkins går uden tilladelse i Rosalind Franklins journal og finder fotografi nr. 51 frem til sin nye kammerat. Watson skriver senere:

"Jeg tabte underkæben og min puls gik op i samme øjeblik jeg så det fotografi. Mønsteret var ubegribeligt meget enklere end dem, det hidtil var lykkedes at få frem. Og hvad mere var; det sorte kryds, som dominerede billedet kunne udelukkende stamme fra en helikal struktur." I toget hjem til Cambridge skitserer Watson billedet på bagsiden af en avis og viser det straks til Crick. Han bemærker noget vigtigt. Nemlig at der er total symmetri i det sorte kryds, hvilket betyder, at DNA krystallen har den samme form, hvad enten den vender op eller ned. Det må betyde, at spiralens to strenge drejer i modsatte retninger.

Watson tager den nye indsigt ad notam og slider i det med sine modeller. Han vender hele tiden sukker-fosfat rygraden indad og lader baserne stritte ud på ydersiden, fordi det forekommer ham, at de skal være frie til at reagere med proteiner og andre molekyler i den levende celle. Det lyder logisk, men passer dårligt. Da Crick tilfældigt falder forbi, foreslår han at sætte rygraden i midten og baserne imellem dem. Det ville da være for let, replicerer den efterhånden udmattede Watson, hvortil hans partner blot svarer: "Hvorfor gør du det så ikke?" Nu er Rosalind Franklin også på sporet. Den 10. februar noterer hun i sin laboratoriejournal om den våde DNA form, at der er bevis for en to-strenget helix. Desværre kan "Rosy" ikke se det samme som Cambridge-drengene. Da hun sidst i februar analyserer fotografi nr. 51 beregner hun molekylets diameter korrekt og konkluderer, at der er tale om en to-strenget spiral med rygraden udad. Men hun skriver også, hvordan det piner hende ikke at kunne se de to strenges indbyrdes forhold og forbindelse. Franklin foretager simpelthen aldrig det induktive spring, der får brikkerne til at falde på plads.

Fem dage senere - en lørdag morgen - ankom James Watson til Cavendish som han plejede, og tog fat på at sætte sine byggeklodser sammen.

Han prøvede igen og igen med den idé, at de indadvendte baser skulle sidde over for hinanden i par som lignede hinanden mest muligt , men kunne ikke få skidtet til at hænge sammen på den måde. Pludselig blev han klar over, at det gav mening at parre to forskellige baser. Hvis adenin sad over for thymin og guanin over for cytocin, kunne de forbindes med to brintbindinger hen over spiralens kløft. På denne måde faldt byggeklodserne helt naturligt ind i hinanden og modellen passede med tidligere observationer, som sagde, at forholdet mellem henholdsvis A og T samt G og C altid var én til én. Den passede også som fod i hose med Cricks antagelse om, at de to sukkerkæder måtte løbe parallelt, men vende i hver sin retning. Som to slanger, der mødes hoved mod hoved og snor sig ind i hinanden.

Den dag var der drinks til frokosten i Eagle Pub, hvor Crick beskedent fortalte alle de tilstedeværende, at han og makkeren havde "afdækket livets hemmelighed". Hemmeligheden kunne læses af alle sort på hvidt den 25. april 1953 i Nature. En lille uanselig, men skelsættende artikel med titlen A structure for Deoxyribose Nucleic Acid.

Ville Rosalind Franklin have løst strukturen, hvis hun havde haft mere tid til sine beregninger? Måske. Ville Watson og Crick have fejlet, hvis Wilkins ikke havde vist dem hendes fotografi nr. 51? Det står hen i det uvisse. Det står imidlertid fast, at drengene havde vundet. Deres teoretiske model bliver i løbet af de næste par år bekræftet af eksperimentelt arbejde, og lidt senere er den genetiske kode knækket. Parret fra Cavendish er uhjælpeligt verdensberømte og i 1962 modtager de Nobelprisen i medicin.

I dag løfter man lige et øjenbryn, når man hører, at de modtog den sammen med Maurice Wilkins, og at ingen af de tre nævnte så meget som nævner Rosalind Franklin i deres takketale. Men hun var også død af kræft i 1958 og kunne ikke gøre ophævelser.

Brenda Maddox: Rosalind Franklin. The Dark Lady of DNA. HarperCollins $29.95.

James Watson: The Double Helix; Mass Market Paper Back. Out of print.

Offentliggjort i Weekendavisen 3 januar 2003. Gengivet efter aftale.