H:S i Tagensvej Biotekcentret

Publiceret Oktober 2001

H:S bidrager fra første færd med 2 forskningsinstitutter til det bioteknologiske forskningscente; Bartholininstituttet og Finsenlaboratoriet. Eftersom begge forskningsenheder oprindelig er etableret indenfor hospitalsvæsnet tager de deres udgangspunkt i menneskelige sygdomme og deres behandling.

Derfor har forskningen på disse laboratorier tradition for at sætte resultaterne i relation til specifikke, velbeskrevne humane sygdomme og patologier. Vi betragter dette som en af de væsentlige ting, vi kan bidrage til det nye biotekcenter med. Det er en stærk medicinsk tradition at undersøge sygdommene "ovenfra og ned", fra beskrivelsen af den hele syge organisme mod den molekylære forklaring. Megen molekylærbiologisk forskning er derimod "nedefra og op", tager udgangspunkt i beskrivelsen af enkelte processer i enkelte celler og stræber derfra mod forklaring af komplekse sammenhænge mange celler imellem. Der er bl.a. derfor gode grunde til at formode at et udvidet samarbejde mellem grupper fra hver sin tradition vil give resultater der er interessante set fra et grundvidenskabeligt synspunkt, og som forhåbentlig i den sidste ende kan bidrage til stadig mere målrettet og effektiv forebyggelse og behandling af væsentlige sygdomme.  

Bartholininstituttet er oprindelig etableret som et institut for eksperimentel patologi, og beskæftiger sig som sådan med modeller af en række forskellige sygdomme. Instituttet forsker i immunologi og cancer og i diabetes.

Til tumorbiologiske studier, behandlingsforsøg og til undersøgelser af immunsystemets rolle(r) i  tumor vækst og spredning bruges flere dyremodeller, specielt bør den såkaldte nøgne mus nævnes. Denne model, der tillader transplantation af humane tumorer til dyrene, fordi de er immundefekte, er udviklet på instituttet. For øjeblikket koncentreres undersøgelserne omkring tumorers evne til at sprede sig i organismen, metastasering. Desuden foregår der undersøgelser over basale mekanismer i infektionsimmunitet i relation til salmonellainfektioner og infektioner  med bakterier, der observeres i forbindelse med sygdommen cystisk fibrose.

Immunsystemet spiller også en rolle i udviklingen af den insulinkrævende diabetes (type 1 diabetes, IDDM). Sygdommen er en autoimmun lidelse, hvis udvikling er afhængig af det cellemedierede immunsystem.

Målet for  Bartholininstituttets diabetesforsknings er at klarlægge patogenesen for derved bedre at kunne etablere en effektiv forebyggelse af sygdommen.Til de nødvendige undersøgelser af diabetes anvendes bl.a. et udvalg af dyremodeller, de allerede omtalte nøgne mus, mus hvor diabetes kan induceres med kemiske stoffer eller med virus, mus som udvikler diabetes af genetiske årsager, rotter der ligeledes udvikler spontan diabetes, og endelig genetsik modificerede mus, der ikke producerer proteiner, der antages at være vigtige i interaktioner med immunsystemet.

Der  undersøges også insulinproducerende celler i kultur. Speciel interesse knytter der sig til undersøgelser af sukkerholdige molekyler, der findes i insulinproducerende celler i særlig høj koncentration når cellerne er aktive og særlig sårbare for udvikling af diabetes.

I diabetesgruppen foretages der også omfattende studier af muligheden for at bremse udviklingen af diabetes ved at tilføre insulin udefra. Disse undersøgelser har allerede resulteret i internationale kliniske forsøg hvor det har vist sig at princippet er virksomt overfor diabetesudvikling af særligt disponerede patientgrupper.

Finsenlaboratoriet har som erklæret formål at drive kræftforskning. Laboratoriets indsats er koncentreret om de mekanismer der ligger til grund for spredning af kræft, metastasering. Metastasering sker under medvirken af flere ekstracellulære proteolytiske systemer, hver med flere enzymer, inhibitorer og andre komponenter. Hver af disse systemer deltager i nedbrydningen af den ekstracellulære matrix, der omgiver celler i både normalt væv og solide tumorer. Det system hvis endeprodukt er aktiv plasmin, Plasminogenaktivering (PA) systemet er blevet specielt vel undersøgt på laboratoriet, men også de såkaldte matrix metalloproteaser (MMP'er) undersøges.

En særlig interessant komponent i PA systemet er uPA-receptoren, uPAR. Det opløselige enzym uPA, der kan spalte det inaktive plasminogen og derved give ophav til det aktive plasmin, har en specifik celleoverfladebundet receptor. Denne receptor er oprindelig isoleret på Finsenlaboratoriet, og når uPA er bundet til den stimuleres pasminogen aktiveringen dramatisk.  Hvorvidt receptoren herudover deltager i signaltransduktion til intracellulære processer er stadig ikke fuldstændig klart men genstand for fortsatte undersøgelser.  Receptoren er bundet til celleoverfladen med et glycolipidanker, og kan interagere med flere andre proteiner. Laboratoret har fundet en af disse interaktionspartnere (uPARAP) og er igang med en karakterisering af dette proteins funktion(er) i normale og patologiske tilstande.

Receptorens funktionelle domæner karakteriseres med et større mutageneseprogram, der har udpeget kritiske aminosyrer for receptorfunktionen og identificeret andre funktionelle sekvenser, som epitoper for specifikke, monoklonale antistoffer.

Der er også blevet udviklet specifikke hæmmere uPA?s binding til uPAR. Dette startede ud fra identifikation af en uPAR-bindende sekvens i et fag-display bibliotek, fulgt af flere runder af kombinatoriel kemi, og har nu resulteret i højeffektive peptidantagonister.

De biologiske funktioner af de forskellige proteolytiske komponenter testes i genetisk modificerede mus. Laborstoriet råder over mus der mangler en eller flere af de relevante komponenter (det være sig enten et enzym, en inhibitor eller uPA receptoren). Både normale vævsomlejringsprocesser og metastaserende kræft undersøges i disse mus. Herved er det blevet endeligt vist at PA-systemet deltager i både de normale processer, såsom sårheling og brystinvolution, og i kræft metastasering. Laboratoriet har også påvist, at der er et funktionelt overlap mellem PA-systemet og MMP-systemet, således at man må tro at flere proteolytiske systemer i al fald til en vis grad har fælles vigtige substrater i invasive processer i levende dyr.

At PA-systemet er vigtigt for brystkræfts evne til at sprede sig har meget vigitge konsekvenser for vor opfattelse af kræft som sådan. Finsenlaboratoriet har igennem længere tid foretaget lokalisationsstudier af mange proteolytiske enkeltkomponenter i normale vævsomlejringsprocesser og i flere forskellige kræftformer, og derved bestemt hvilke celler, der producerer de enkelte komponenter. Det har vist sig at i brystkræft laves et stort antal proteaser, blandt andet uPA, der er nødvendig for dannelsen af plasmin, ikke i kræftcellerne, men i normale fibroblaster i kræftcellernes nærhed. Sådan er det også i de mus der er vort modelsystem for human brystkræft. Når det så samtidig er klart at plasmin er nødvendig for effektiv metastasering, er det blevet klart at tumorens malignitet ikke kun skyldes processer i cancercellerne, men at der er normale celler, der på afgørende vis bidrager til tumorens biologi. 

Vi kan derfor være sikre på at en dækkende beskrivelse af tumorbiologi, og dermed også vore muligheder for at indgribe i den i behandlingsøjemed, helt sikkert ikke kun kan forstås ved studier af kræftceller i kultur. Det er uden for enhver tvivl vigtigt at forstå de cellulære processer, der styrer kræftcellernes vækst og deling, men det er ikke tilstrækkeligt. Vi må også forstå samspillet mellem kræftcellerne og de omgivende væv og celler som det blandt andet giver sig udtryk i kræftens evne til at sprede sig.